Jesús San Miguel Izquierdo. “El cáncer es como un iceberg: nosotros solo hemos erradicado lo que sobresale, pero nos pueden quedar células tumorales residuales”

Tras más de 40 años de carrera, Jesús San Miguel Izquierdo, miembro de la Fundación España Salud, es uno de los hematólogos que más ha contribuido a la lucha contra el mieloma. Ahora se jubila, aunque no se retira del todo.

Año 1976. Un estudiante de último año de Medicina espera a realizar su examen final. En ese momento pasa por allí un residente de segundo año, Fernando Hernández, que llegó a ser jefe de Hematología del Hospital La Paz (Madrid) y al enterarse de que al joven lo va a examinar su jefe, el doctor Antonio López Borrasca, le dice que le va a preguntar por la hemoglobinuria paroxística nocturna, ya que habían tenido a la primera paciente con esa enfermedad, y le cuenta brevemente en qué consiste. La pregunta final del examen que le podía valer la matrícula efectivamente es esa y el joven disimula, hace como que piensa, y explica lo que le habían contado previamente.

El joven era el doctor Jesús San Miguel Izquierdo y ese pequeño ‘chivatazo’ le cambió la vida. “El doctor López Borrasca me preguntó qué me gustaba, le dije que nefrología, endocrinología… y me dijo ‘usted va a ser hematólogo’ y aunque le dije que no quería, me dijo que me iba a ir con él a Salamanca, donde acababa de sacarse la cátedra, y que iba a ver con él a la primera paciente con hemoglobinuria”. Años antes ya le había pasado algo similar con su padre, veterinario. “Todos los días me decía ‘¿has pensado qué bonita es la Medicina?’. A mí me gustaba la arquitectura, que se me hubiera dado fatal porque no tengo visión espacial, pero yo creo que por no oírle ya tantas veces lo bonita que era la Medicina… En la vida no se trata de hacer lo que a uno le gusta, sino gustarte lo que acabas haciendo”, sentencia San Miguel.

Y a San Miguel debe de haberle gustado mucho lo que hacía. En Salamanca se doctoró y acabó sucediendo en la cátedra a su maestro, López Borrasca. Fue jefe del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario de Salamanca y director científico del Instituto Biosanitario de esa ciudad. Tras 30 años en Salamanca, se fue a Pamplona a la Clínica Universidad de Navarra (CUN), donde es director médico, director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra, director científico del CIMA (Centro de Investigación Médica Aplicada) Universidad de Navarra y catedrático de la Facultad de Medicina, de la que también es vicedecano.

Reconocido mundialmente por su aportación al mieloma múltiple, cuenta con más de 900 publicaciones internacionales, es el médico clínico español con mayor índice de impacto H (que mide el impacto de las publicaciones científicas), ha contribuido a la aprobación de cinco fármacos por la FDA estadounidense, es autor principal de 12 papers en The New England Journal of Medicine y cuenta con numerosos premios y reconocimientos, entre ellos el Premio Nacional de Investigación Gregorio Marañón 2021, el Premio Rey Jaime I, el premio de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos, y los premios más importantes de las sociedades europeas y americanas de Hematología. Y además ha tenido tiempo para tener seis hijos y nueve nietos. El 31 de agosto se jubila, pero, antes, hemos podido hablar con él y repasar su trayectoria.

PREGUNTA. No me creo, con toda esta actividad, que ahora que se jubila se vaya a quedar quieto. ¿Qué proyectos tiene para esta nueva etapa?

RESPUESTA. Me jubilo de los cargos institucionales. Dejo de ser el director médico de la CUN y director médico del CIMA, pero voy a seguir ayudando a los enfermos en todo lo que pueda, y voy a seguir ayudando también a la Clínica y a la Universidad en proyectos estratégicos, que tienen que ver fundamentalmente con innovación y con internacionalización de la Clínica, que es un proyecto por el que venimos apostando muy fuerte en los últimos años, tratar de que la Clínica sea un referente también fuera de España. Me han pedido que ayude en estas cosas y lo voy a seguir haciendo muy a gusto. También voy a seguir ayudando en la línea de investigación del mieloma, como no puede ser de otra manera, y me gustaría seguir mentorizando en sus carreras profesionales a los jóvenes, bueno, y no tan jóvenes, ayudarles.

P. O sea, que se jubila a medias…

R. Seguiré haciendo, pero me quito las cargas de los cargos.

P. Y se dedica a lo que más le gusta…

R. Bueno, he disfrutado también haciendo esas cosas, sobre todo yo soy muy disfrutón. Tengo dos virtudes o no sé lo que son porque como soy un poco intenso lo mismo son defectos: soy disfrutón y soy querendón, quiero a la gente.

P. ¿Por qué dentro de la hematología decidió dedicar casi toda su vida al mieloma?

R. Porque los listos se dedicaban a los linfomas y a las leucemias que eran mucho más apasionantes, se curaban muchas de ellas, existía el trasplante… En mieloma no se curaba nadie y entonces vi que había ahí un campo que no tenía la competitividad de los que eran más listos que yo. Y luego hubo una casualidad y es que le pedí al doctor López Borrasca que me diera un tema de tesis y me dijo que acababa de leer un artículo sobre el mieloma que le había parecido muy interesante, que por qué no la hacía sobre esa enfermedad. Yo le pregunté qué más decía el artículo y me respondió ‘no sé, léase el artículo, investigue y hágalo’.

P. En ocasiones surge la discusión de si la hematología es una disciplina de laboratorio o una especialidad clínica, ¿qué es exactamente? ¿Por qué esa especie de confrontación?

R. Lejos de confrontación, es lo que enriquece a la hematología. A mí últimamente me da un poco de miedo que los hematólogos, fascinados por la clínica, que es fascinante, pierdan la visión de laboratorio, que es la que hace transformar. El hematólogo ha tenido siempre gracias al laboratorio una perspectiva investigadora a la hora de analizar al enfermo y a la hora de analizar las enfermedades, y esto es fundamental. A mí a veces la gente me pregunta por el dilema entre investigación y asistencia. Es que no puede existir este dilema porque el médico en su esencia, desde que se enfrenta a un paciente, le está preguntando qué le pasa, desde cuándo, a qué lo atribuye, esas tres preguntas hipocráticas que son tres preguntas de investigación, está investigando qué le pasa, y si a eso le añade datos biológicos, si a eso le añade una serie amplia de pacientes…

Un hematólogo, y todo médico, cuando trata a dos pacientes con teóricamente el mismo tipo genéticamente hablando de leucemia, y uno responde al tratamiento y otro no, caben dos actitudes: la de decir ‘bueno, así son las cosas, unos responden y otros no’. O volver de nuevo al laboratorio y decir ‘qué más tenía este paciente que le ha hecho no respondedor o qué tenía este que le ha hecho respondedor?’. Por eso, una pregunta que me he acostumbrado a hacer últimamente en estos años en Pamplona, y me arrepiento de no haberla hecho antes, es ‘qué más puedo hacer por usted?’. Y lo que puedo hacer es coger esas células, mirarlas, ‘torturarlas’ de alguna manera.

P. ¿Qué parte le ha dado más satisfacciones, la investigación o el trato con el paciente?

R. Pues sin duda alguna el trato con el paciente. La medicina y los médicos somos la profesión más privilegiada porque tenemos las alegrías para disfrutarlas con los enfermos, y las penas para compartirlas y hermanarnos con los enfermos, que esta es la naturaleza humana. Yo creo que pocas profesiones tienen esa capacidad de disfrutar y de querer porque en los dos sitios estás queriendo, pero de una manera muy singular cuando a un paciente le va mal. Pero recuerdo más el sufrimiento que la alegría porque el sufrimiento a veces es reflejo de la impotencia y de que podría haber hecho algo más. Un médico no se puede quedar tranquilo ante la falta de respuesta de los tumores, en nuestro caso. Tengo muchos pacientes ya fallecidos que me hacen regalos, sus familiares me los envían. Una familia me envía cerezas del Jerte en primavera y castañas en otoño. Cuando hablo con los familiares siempre me dicen ‘pero Jesús, si es que tú eres parte nuestra’. ¿A un abogado le van a decir esto? ¿O a un arquitecto? Qué suerte ser médico.

“Recuerdo más el sufrimiento que la alegría porque el sufrimiento a veces es reflejo de la impotencia y de que podría haber hecho algo más”

P. ¿Cómo ha cambiado la especialidad de hematología desde que usted estudió y empezó a ejercer, hasta ahora?

R. Cuando empecé la tesis doctoral en 1980, la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma era dos años. Ahora no sabemos cuánto puede ser la mediana. Los pacientes con leucemia linfoblástica no se curaban, en los niños era mortal. Tuve una prima que falleció por una leucemia linfoblástica antes de que yo empezara la carrera, pero se descubre un tratamiento eficaz para la leucemia linfoblástica y ya se curan los niños. La leucemia mieloide crónica solo se curaba con el trasplante. Ahora hay una pastilla que es capaz de curar la leucemia mieloide crónica. Cuando yo era residente lo peor que te podía ocurrir en una guardia es que te llegara una leucemia promielocítica y hoy se cura con tratamientos orales. O sea, el cambio es radical. Ahora toda la revolución de la inmunoterapia, de las células CAR-T, viene de la mano del conocimiento del sistema inmune y de la mano de la terapia celular conjunta. Y la terapia génica pone el lazo a eso.

P. En muchas especialidades se denuncia que no hay relevo generacional. ¿Lo hay en hematología?

R. Sí, clarísimamente. Hay hematólogos jóvenes extraordinarios que van a darnos muchas satisfacciones.

P. ¿Y cuáles son los principales retos que tendrán que afrontar esos nuevos hematólogos?

R. Yo creo que el mayor reto que tiene por delante la especialidad de hematología es no perder la capacidad de conjugar la biología con la clínica, no perder lo que le ha hecho ser una especialidad que ha abierto surcos en la medicina y en la forma de hacer medicina. La oncología ha ido navegando por donde marcó la hematología en muchos de los aspectos.

P. Sin embargo, la gente suele desconocer esto…

R. Probablemente porque a la patología benigna no se le da relevancia: anemias y todo esto. Solo se da relevancia a la patología maligna. Para mí este es uno de los dramas de España: sacamos siempre a relucir los trasplantes, sacamos a relucir siempre la medicina especializada, las cosas sofisticadas… y para mí el gran reto de la medicina española es poner donde se debe de poner a la medicina primaria. La atención primaria es lo más grande que puede tener la medicina. Y yo, si volviera a ser médico, probablemente me gustaría dedicarme a la atención primaria. Por supuesto, haciendo también investigación en primaria.

P. Realmente la situación de la atención primaria es crítica…

R. Sí, pero en la televisión solo sacamos que hemos hecho un trasplante muy raro, que hemos hecho a un paciente tres trasplantes a la vez con un donante… Y no se están poniendo los medios de verdad en el país para poner al médico de atención primaria donde hay que ponerlo: es el médico que mejor pagado tendría que estar en la medicina española, el que debería de tener la clave para derivar los pacientes a la atención especializada, es un médico al que habría que darle muchos más recursos. Yo creo que mientras que no abordemos la atención primaria por encima de la especializada, tendremos un problema.

P. Desde que se descubrió en los 50 el melfalán pasaron prácticamente 50 años hasta que hubo nuevos fármacos y nuevos avances en mieloma. En el año 2000 se descubrió que la, denostada por otras razones, talidomida era muy útil en esta enfermedad, pero ha sido realmente en estas últimas dos décadas donde se han producido los grandes avances en fármacos…

R. 17 nuevos fármacos en estos 20 años.

P. ¿Cuáles han sido, muy resumidamente, los grandes saltos o hitos que se han dado en estas dos décadas en mieloma, en cuanto a tratamiento y en manejo de la enfermedad?

R. Si hablamos de tratamiento, la talidomida es el primer inmunomodulador, le sigue la lenalidomida; los inhibidores de proteasoma, también con varias generaciones de inhibidores de proteasoma; los anticuerpos monoclonales fue el siguiente cambio conceptual, que abren la brecha a los conjugados y biespecíficos, revolución donde entra anticuerpo e inmunoterapia acercando la célula T a la célula tumoral; y la terapia celular, terapia génica combinada que son los CAR-T. Serían como los cinco grandes grupos.

Y en cuanto a manejo, yo creo que hay dos campos muy importantes: el campo de la precisión en el diagnóstico, la identificación de anomalías genéticas que son capaces de identificar subtipos de mieloma con pronósticos muy distintos; y, por otro lado, la capacidad de monitorizar la respuesta al tratamiento a través de las técnicas de enfermedad mínima residual. Y si tuviera que añadir un modelo en el campo terapéutico y de diagnóstico, pensaría en la detección e intervención precoz en las formas premalignas, lo que llamamos mielomas quiescentes, en los que somos capaces de identificar dentro de ellos los de alto riesgo de transformación que en menos de dos años se convertirán en mielomas activos, y tratamiento precoz en esa fase antes de que se haya hecho la transformación. Y en esto no me queda más remedio que decir que todas estas historias son las historias del Grupo Español de Mieloma porque ha contribuido de tal manera, tanto en aspectos terapéuticos como en aspectos diagnósticos…

Pero es que en España hay unos grupos extraordinarios. Creamos el Grupo Español de Mieloma, que abarca más de 80 hospitales que tienen acceso a los mejores test diagnósticos y de monitorización de enfermedad, genéticos, de enfermedad residual y a los ensayos clínicos más avanzados. España es un referente en ensayos clínicos promovidos por la industria, pero especialmente destacaría los promovidos por el Grupo Español de Mieloma, donde resaltaría las figuras del doctor Bladé, el doctor Lahuerta o la doctora Mateos, que junto conmigo somos los cuatro coordinadores del Grupo. Pero voy a decir una cosa: a veces somos algunos los que ponemos el nombre, pero detrás, en este caso concreto, están los 80 hospitales con sus hematólogos, que son los que ven a los enfermos, los que ponen los tratamientos, los que envían las muestras para hacer ese diagnóstico y los que al final son los responsables realmente de la historia. Y esto es algo muy parecido a lo que yo he vivido en mi historia, detrás de cada logro hay muchísimas personas.

En este punto, San Miguel empieza a enumerar personas con nombres y apellidos que han contribuido en su exitosa trayectoria, desde que hizo la tesis doctoral hasta estos días. Incluso se acuerda de los maquinistas de Renfe que llevaban cada día las muestras de sangre a Salamanca desde Valladolid, Palencia o Segovia. Yo lo había aprendido en Reino Unido y quería hacer lo mismo aquí, hacer un centro de referencia, y entonces no había otras formas de enviarlo. Los maquinistas facilitaron que las muestras llegaran en 24 horas. Mi vida ha sido una vida de amigos y de gente generosa”, insiste.

P. Es usted una persona agradecida…

R. Yo no soy agradecido, lo paso muy mal porque soy muy deudor. Son tantísimas las ideas que me ha hecho descubrir la gente con la que he trabajado, en conversaciones ‘por qué no hacemos esto, por qué no hacemos lo otro’. Y con el paso de los años cada vez más me gusta mirar atrás y pensar en esos médicos o esos investigadores con los que hemos hecho esta historia que conmigo han sido enormemente generosos, por eso cuando yo le decía que yo soy querendón, yo soy además un hombre religioso y rezo todos los días por mis compañeros por dos motivos: uno es para pedir por si tienen necesidades, pero el otro es para dar las gracias por haber estado al lado de ellos. Tengo tanta suerte.

“El médico de atención primaria es el que mejor pagado tendría que estar en la medicina española”

P. Ha habido importantes avances en tratamientos, pero y en detección precoz, que sabemos que es enormemente importante, ¿qué se ha hecho ahí?

R. En detección precoz yo diría dos campos, uno en el que España es una referencia, que es el mieloma quiescente. El mieloma quiescente es un cajón de sastre donde nosotros en 2007 publicamos el primer artículo sobre identificar los quiescentes de alto riesgo, que son esos que en dos años el 50% se habrán transformado en mieloma activo. En ese momento decidimos hacer el primer ensayo clínico, fue un New England, sobre intervención precoz, que demuestra que tratando precozmente se retrasa el tiempo a la progresión, se pasa de dos a nueve años. El otro es la gammapatía monoclonal de significado incierto. El doctor Bruno Paiva de la CUN ha puesto en marcha un estudio en España que se llama No more MGUS, No más… MGUS, que son las siglas de la gammapatía en inglés (monoclonal gammopathy of undetermined significance).

Ya hay 1.000 pacientes y va a recoger hasta 5.000 en España con gammapatía de significado incierto a los que les va a hacer un seguimiento de cinco años en total, por tanto, estamos hablando de 25.000 muestras para tratar de identificar cuáles de esos pacientes nunca se van a transformar, no van a tener problemas de infecciones ni de nada, frente a los que realmente tienen un riesgo alto de poderse transformar y hay que seguirles muy de cerca, como si tuvieran un lunar peligroso, y a los otros hay que decirles ‘lo tuyo no es una enfermedad, es un hallazgo de tu sistema inmunológico, que has generado una banda monoclonal, pero no tienes más’.

P. Y me decía que el mieloma quiescente es una contribución del Grupo Español de Mieloma (GEM-Phetema) que, aunque la gente quizá no lo sepa, es uno de los mayores referentes de la oncología española…

R. Sí y otra de las contribuciones es la historia de la enfermedad mínima residual. Cuando un paciente tiene un cáncer, con las pruebas de imagen convencionales en el caso de las leucemias, mirando por el microscopio la morfología de las células se dice que está en remisión completa. Uno de los proyectos que yo tengo en la cabeza es quitar este término de la literatura médica porque ¿qué entiende la gente por remisión completa? Curación, erradicación de la enfermedad, pero el cáncer es como un iceberg: nosotros solo hemos erradicado lo que sobresale, pero nos pueden quedar células tumorales residuales. Nuestro Grupo tiene desde hace muchos años un empeño muy grande en el desarrollo de técnicas para detección de enfermedad residual. En mieloma hemos desarrollado una técnica que nos permite identificar una célula tumoral entre un millón de células normales, mientras que con el microscopio tú detectas una célula anormal entre 100 normales.

Hace poco me decían ‘parece mentira cómo España tiene tal relevancia en el campo del mieloma’. Pues es así: la enfermedad residual es una historia de España, el tratamiento precoz del mieloma es una historia de España. Los dos últimos New England sobre CAR-T tienen como primer firmante a dos médicos españoles, o sea, que hemos hecho una historia muy bonita en España.

P. ¿El mieloma es curable?

R. Las preguntas más bien son: ¿El mieloma es una enfermedad que se cura? La respuesta es no. ¿El mieloma es una enfermedad incurable? La respuesta es no. Porque entendemos por enfermedad incurable aquella en la que no se cura nadie. Y en el mieloma se cura una fracción muy importante, cada vez más importante de pacientes, y entendemos por enfermedad curable aquella en la que se curan todos, y en el mieloma no se curan todos.

P. ¿Podríamos hacer del mieloma una enfermedad crónica?
R. Tenemos un estudio del Grupo Español que empezó en el 2005 y se publicó en el 2015, 10 años de seguimiento, con pacientes a los que se trasplantaba, se trataban con talidomida y tratamientos que hoy son ya antiguos, y a los 10 años de seguimiento el 25% de los pacientes estaban libres de progresión. Curados o no curados, me harían falta otros 10 o 15 años, pero a los 10 años el 25% no habían progresado. Hoy en día probablemente esa cifra suba a un 40% en esa población que se trata más intensamente. En pacientes mayores de 70 años que no van a recibir un trasplante, cuando yo empecé la mediana de supervivencia eran dos años de supervivencia global y hoy en día la mediana de tiempo hasta la progresión con la primera línea de tratamiento supera los cinco años, y pueden recibir otras líneas más.

Con uno de los CAR-T (cilta-cel), confiemos en que se apruebe pronto, se acaban de presentar en ASCO los resultados en pacientes que habían recibido una media de siete líneas de tratamiento, es decir, que estaban al final del todo, y el 50% de los pacientes están libres de progresión a los 3 años. Ese CAR-T lo estamos pasando a pacientes en primera o tercera recaída en lugar de siete líneas y el 80% de ellos al año y medio siguen ahí. A los jóvenes que se dedican al mieloma les estoy aconsejando que vayan mirando alguna alternativa a la que dedicarse en unos años.

“El mieloma quiescente y la enfermedad mínima residual son contribuciones de España, del Grupo Español de Mieloma”

P. En su opinión, ¿qué es lo más importante que ha aportado en estos 40 años dedicados al mieloma?

R. Sin duda alguna, el haber ayudado a crear, primero, el Grupo Castellanoleonés de Hematología y de Mieloma, después ayudar a crear el Grupo Español de Mieloma con los doctores Lahuerta y Bladé, que lo creamos juntos. Haber creado unos laboratorios de referencia para que se pudieran beneficiar los compañeros hematólogos y los pacientes, en definitiva, con técnicas nuevas, novedosas, fenotípicas y moleculares. Y haber sido amigo de mis compañeros. Quererlos.

P. Pero usted ha apelado más a lo emocional, yo me refería más a hitos concretos, fármacos o avances…

R. Es que el problema es que no son avances personales, son avances o del Grupo Español o del Grupo de Pamplona o del Grupo de Salamanca anteriormente. Si uno habla de enfermedad residual tiene un nombre: España. La detección e intervención precoz en mielomas quiescentes tiene un nombre: España pionera. Ensayos clínicos en los que hemos sido pioneros: la primera combinación de Melfalán prednisona con un fármaco activo fue con bortezomib y fue un estudio nuestro. Empezamos con un piloto en España, 60 pacientes, y después hicimos el ensayo internacional con 350 pacientes que lo coordinamos todo nosotros y fue el que llevó a la aprobación de Velcade. La aprobación de pomalidomida fue un ensayo que nosotros vimos que rescataba enfermos de lenalidomida resistentes y también fue nuestro. Ahora en los dos CAR-T, incluyendo uno académico, España tiene un papel de liderazgo.

P. Aunque el mieloma ha sido su principal preocupación, ha hecho otras cosas en hematología. Participó también en el proyecto nacional de secuenciación del genoma de la leucemia linfática crónica, dentro del proyecto mundial del genoma del cáncer. ¿Cuál ha sido su aportación más importante fuera del campo del mieloma?

R. Yo creo que no he hecho nada muy relevante fuera del mieloma.

P. Alguna cosita…

R. La más relevante fuera del campo del mieloma es haber contribuido a que el Servicio de Hematología de Salamanca sea una referencia y que ahora el Grupo de Mieloma de Navarra sea una referencia. Es todo lo que podría decir porque soy muy deudor y no quisiera que nadie pensara que son logros míos. Otro tema interesante es el de compartir las opiniones con otros médicos (la segunda opinión). En España, normalmente, el médico lleva muy mal la segunda opinión porque piensan que desconfían de él, al mismo médico que ha estado en tres concesionarios de coches viendo cuál le gustaba más antes de comprárselo le parece mal que el paciente pregunte en dos sitios. Pero tendría que hacer memoria para recordar, y yo veo muchísimos pacientes de segunda opinión, si a un compañero le ha sentado mal que yo vea a un paciente de segunda opinión, entre otras cosas porque obligo a los pacientes que me vienen a ver a que me dejen que hable con sus médicos. Y me dicen ‘doctor, pero es que no le hemos dicho nada al médico’, y les digo ‘pues tenemos dos opciones o se lo dice usted primero o se lo voy a decir yo, pero por una razón, imagínese que yo ahora le recomiendo que cambie de tratamiento o que cambie de dosis, ¿qué va a decirle a su médico, que lo ha visto en chat GPT y que es lo que cree que debe de recibir? O si le dice que se lo ha dicho el doctor San Miguel ¿sabe lo que le va a decir? Pues que se lo ponga él’. Sin embargo, es distinto si yo le llamo y le digo ‘oye, ¿qué opinas de esto?’ O si el paciente le lleva mi informe y le dice ‘he ido a ver al doctor San Miguel y me ha pedido que le enseñe esto’. Y nunca he tenido un problema. Por eso, no quisiera que algún compañero pensara que yo me creo algo. Rocío R. García -Abadillo (DM)