Nuevas familias de fármacos para los diabéticos tipo 2 (DM2)

En la diabetes tipo 2, el uso de la insulina se ha ‘resituado’; ahora priman los tratamientos holísticos que buscan beneficios más allá del control glucémico.

La insulina, de cuyo hallazgo se acaban de cumplir cien años, está ahora reposicionada en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Otras familias de fármacos la han desplazado, ofreciendo, entre otras ventajas, un generoso perfil cardioprotector. No obstante, explica Javier Escalada, director del Departamento de Endocrinología y Nutrición de la Clínica Universidad de Navarra, y presidente de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), “hay un porcentaje no despreciable de pacientes con DM2 que a lo largo de su evolución van a necesitar insulina; de hecho, se estima que por encima de los 15-20 años de evolución, un 20-25% requerirá insulina para un control adecuado”.

Ahora la insulina se usa en estos pacientes en aquellas situaciones en las que se detecta el déficit de la hormona, o bien al principio, en el debut del síndrome, un tratamiento con insulina transitorio pude ayudar a bajar rápidamente las cifras muy altas de glucosa.

Insulinas ‘inteligentes’, insulina oral

Las nuevas moléculas de insulina han ganado en seguridad, tienen menos riesgo de hipoglucemia y cada vez se asimilan más al perfil fisiológico normal. Escalada apunta que incluso se están estudiando las llamadas insulinas inteligentes, “que solo funcionarían en caso de que los niveles de glucosa están altos”. También ha recordado el viejo sueño de la insulina oral, “cuya investigación no se ha abandonado”; un empeño científico que quizá en algún momento logre superar el obstáculo de las barreras digestivas que destruyen a la hormona.

No obstante, en la diabetes tipo 2 la revolución ha venido de la mano de los estudios de seguridad cardiovascular que desde hace ya un tiempo de manera obligada, pide la FDA a la industria farmacéutica que lanza una molécula antidiabética al mercado. Esto viene a su vez de las dudas despertadas por el fármaco rosiglitazona una vez ya comercializado en relación a su seguridad cardiovascular.

“Todas las moléculas han pasado por ese filtro y lo habitual es que demostraran la seguridad, hasta que el estudio EMPA-REG, con empagliflozina, demostró que el antidiabético no solo era seguro, sino que además reducía eventos cardiovasculares”, comenta a DM el presidente de la SEEN. “Esto cambió el panorama terapéutico de la diabetes tipo 2, puesto que aparte de controlar la glucemia del paciente, este tipo de fármacos, los glucosúricos o inhibidores de SGLT-2 (iSGLT2), disminuyen eventos cardiovasculares e incluso renales. Incluso se acaba de aprobar en ficha técnica su indicación para insuficiencia cardíaca en pacientes sin diabetes”.

La familia de los iSGLT2 tiene varios componentes (dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina, por citar a los tres con más literatura científica) y a tenor de estos hallazgos clínicos se ha incorporado al arsenal terapéutico de cardiólogos y nefrólogos, incluso para pacientes sin diabetes.

Reducción de peso

Otra de las grandes familias farmacológicas que ha supuesto un cambio en la forma de tratar a los pacientes ha sido la de los agonistas del receptor de GLP-1, fármacos que pertenecen al grupo de moléculas con efecto incretina, también con efecto protector cardiaco: liraglutida, semaglutida, tulaglutida, fundamentalmente. Entre sus limitaciones, matiza el endocrinólogo, está el hecho de que son fármacos inyectables (si bien su administración es semanal) y tampoco favorece su empleo el que tengan un visado de inspección vinculado al índice de masa corporal (IMC > 30).

No obstante, cabe reseñar que “reducen con gran eficacia la glucosa, protegen de eventos cardiovasculares y además hacen bajar peso, algo que en los pacientes con diabetes tipo 2 es clave, pues suele estar asociada, al menos en un 80%, al sobrepeso”.

Estas dos familias se han posicionado de una forma clarísima en las guías de tratamiento de todas las sociedades científicas junto con la metformina, “que es nuestro fármaco de cabecera para iniciar el tratamiento, sobre todo si el paciente tiene un riesgo cardiovascular alto. Ahora el debate está en si hay que mantener o no a la metformina en el primer escalón terapéutico”.

¿Su opinión? “Creemos que de momento la metformina debe mantenerse como primera opción, porque aporta una serie de beneficios que otras aún no incluyen -incluso se investigan posibles acciones extraglucémicas- y cuenta con mucha bibliografía detrás. Además, dependiendo de los pacientes, se puede empezar con doble terapia”.

Dentro de los agonistas del receptor de GLP-1, comenta también Escalada, se espera la llegada de la semaglutida oral en los próximos meses. Es la primera molécula de esa familia que podría evitar la vía de la inyección.

Bi y tri-agonistas

También están cerca los fármacos bi-agonistas. En concreto, “tirzepatida, (también inyectable semanal), que actúa sobre GLP-1 y sobre GIP, ha dado resultados espectaculares en cuanto a control glucémico y pérdida de peso en los estudios presentados. Y se supone que también está ofrece protección cardiovascular, de confirmarse, será una nueva vuelta de tuerca en el tratamiento de la diabetes”.

Y los tri-agonistas son fármacos que actuaría además a nivel de glucagón están en fases más precoces, pero parecen “muy prometedores”.

Más lejano, aunque esperanzadora es la línea e investigación en terapia génica. En modelos animales, las terapias con oligonucleótidos antisentido buscan recuperar la función de la célula beta. También se indaga en moléculas dirigidas a mejorar la resistencia a la insulina o el control glucémico, a través de la eliminación de la grasa éctopica, en órganos como el hígado. Sonia Moreno (DM)