Un estudio amplía a 5 las variantes genéticas raras relacionadas con Alzheimer

Han hecho falta los genomas y exomas de 32.000 pacientes y controles sanos para poder identificar la implicación de los genes ATP8B4 y ABCA1. La evidencia sobre la influencia de la genética en el Alzheimer sigue aumentando.

Dos nuevas variantes genéticas raras se unen a las tres ya conocidas y a las 75 comunes descritas previamente en relación con el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Se han hallado gracias a un estudio internacional con participación del Grupo de Neurobiología de las Demencias y la Unidad de Memoria del Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau de Barcelona (IIB Sant Pau).

Ahora las variantes raras están en cinco genes: los ya conocidos SORL1, ABCA7 y TREM2 y los nuevos ATP8B4 y ABCA1. Y el mismo estudio ha identificado variaciones dañinas raras en un sexto gen, ADAM10, pero al ser muy pocos los individuos con mutaciones en el hay que esperar a que se confirme su relación con la enfermedad.

La muestra del trabajo, publicado en Nature Genetics , es excepcional: se basa en datos de más de 32.000 genomas y exomas completos de pacientes con Alzheimer y controles sanos. Se ha alcanzado gracias a la colaboración de un grupo internacional liderado por el Amsterdam University Medical Center, en Países Bajos, y el Instituto Pasteur de Lille y la Universidad de Rouen Normandie, los dos de Francia, y con el IIB Sant Pau como único centro español.

Según información del IIB Sant Pau, los ya conocidos SORL1, ABCA7 y TREM2 están involucrados en el procesamiento de la proteína β-amiloide por parte de las neuronas o en el sistema inmunitario del cerebro, y los recién descubiertos van en la misma dirección. El nuevo ABCA1 mantiene niveles saludables de colesterol y fosfolípidos en las células cerebrales y se asocia con niveles más bajos de proteína amiloide agregada, cuya acumulación en placas constituye un sello distintivo del Alzheimer. El igualmente nuevo gen ATB8B4 está involucrado en el transporte de fosfolípidos, principalmente en las células inmunitarias del cerebro. Y el ADAM10, que es el que está pendiente de confirmación, tiene un papel principal en el procesamiento de la proteína precursora de β-amiloide, pero de tal manera que evita la formación de esta proteína.

Hay que tener en cuenta que entre el 60 y el 80% del riesgo de Alzheimer puede explicarse por factores genéticos y que en el caso de la enfermedad de inicio temprano (antes de los 65 años) el porcentaje se eleva a más del 90%.

Los investigadores afirman que una dificultad ha sido que los genomas y exomas de las muestras de pacientes y personas sanas, importantes para identificar la variabilidad genética menos común, se han realizado siguiendo metodologías diferentes, lo que ha complicado su procesamiento. Aseguran sobre las nuevas variaciones identificadas en los genes ATP8B4 y ABCA1 que estadísticamente son menos significativas pero que “claramente están asociadas con la enfermedad”. En ese sentido el ADAM10 sería todavía “más raro”.

Confirman asimismo que, a pesar de ser variantes raras, tenerlas identificadas en uno solo de los genes SORL1, ABCA7 y TREM2, ATP8B4 y ABCA1 ya sería suficiente para tener riesgo de Alzheimer, y en cuantos más de ellos, más riesgo. “Es acumulativo”, dicen.

No obstante, sin variaciones en esos cinco genes también se puede desarrollar la enfermedad porque el genoma “es más complejo”. Recuerda que hay otros 75 genes con variabilidad común identificados.

Acerca del caso del actor Chris Hemsworth

Este estudio coincide con un aumento del interés entre la opinión pública sobre las causas genéticas del Alzheimer, al saberse que el actor australiano Chris Hemsworth, de 39 años y marido de la actriz española Elsa Pataky, se va a tomar un descanso profesional tras saber que tiene un riesgo alto de sufrir Alzheimer. En concreto, tiene dos copias del gen ApoE4, una de su madre y otra de su padre, lo que le hace ser entre 8 y 10 veces más propenso a desarrollar la enfermedad.

Dols-Icardo, investigador de este estudio, dice al respecto que “hay mucha gente” con la misma característica genética y que, sin embargo, “no tiene la enfermedad”. Eso da idea de la complejidad del factor genético en el riesgo de Alzheimer, pero su estudio, apunta Dols-Icardo, es relevante porque teniendo marcadores para identificar a personas en proceso de desarrollar la enfermedad se puede tratar de modular el sistema infamatorio y neuroinflamatorio en un momento concreto previo a que aparezcan los síntomas.

Lleó, otro participante en la investigación, desde su punto de vista como clínico, precisa, también a preguntas de este diario, que el estudio no solo aporta nuevas variantes raras, sino que también mejora el conocimiento de las bases biológicas de la enfermedad. Apunta que “una cosa es la variabilidad común y otra las raras”, pero que conocerlas es importante en el caso de familiares de individuos que sufren la enfermedad a partir de edades bastante jóvenes (40-50 años), que es algo que, además, puede guiar en la investigación farmacológica.

En esos casos de detección precoz del riesgo, “no hay que esperar a que se tengan síntomas, diez años antes ya se puede tratar”. Recuerda el caso de una familia de Colombia que padece Alzheimer temprano y hereditario y está siendo objeto de un estudio detallado. El clan lo forman unas 5.000 personas que viven dispersas en las montañas de los Andes que rodean a Medellín y todos son descendientes de una pareja de origen vasco que se estableció allí a principios del siglo XVIII.

Destaca Lleó que el Alzheimer es una enfermedad poligénica que se asemeja mucho a algunas enfermedades mentales, y considera que la inmunoterapia llegará a jugar un papel central en su abordaje; “los neurólogos seremos todos, dentro de unos 15 años, inmunólogos”. Pero también vaticina la contribución de la terapia génica “en casos raros en los que se conoce muy bien la vía de entrada”. Y sobre el tratamiento de la inflamación, que a nivel cerebral es “tremendamente compleja”, indica que hay estudios con anticuerpos pero que, por ahora, son muy iniciales.

Pendientes del lecanemab

Biogen y Eisai acaban de presentar en el Congreso de Ensayos Clínicos sobre Alzheimer (CTAD), celebrado en San Francisco, resultados del estudio en fase III del lecanemab, que según el artículo publicado en el New England confirma los datos que los laboratorios avanzaron en septiembre acerca de una reducción de los marcadores de amiloide y la ralentización del deterioro cognitivo en los pacientes que están en fases iniciales de la enfermedad.

Por ahora, las terapias disponibles son la galantamina, la rivastigmina y el donepezilo, las tres para los síntomas de leves a moderados de la enfermedad. Carmen Fernández