Dudas y evidencias sobre el fármaco contra la Covid-19 que desarrolla de AstraZeneca. Los anticuerpos monoclonales, un nuevo fármaco experimental contra este virus.
Por Francisco López Muñoz
Profesor de Farmacologia, vice-rector de Investigación y Ciencia. Director de la Escuela Internacional de Doctorado de la Universidad Camilo José.
Y José Antonio Guerra Guirao, profesor de Farmacología y Toxicología de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid.
El manejo clínico de la covid-19 ha puesto de manifiesto hasta el momento la excelente eficacia preventiva de las vacunas frente a la infección por el virus SARS-CoV-2. Sin embargo, no podemos decir lo mismo del abordaje farmacológico. El número de principios activos y fármacos experimentales que han sido ensayados hasta el momento, de las más diversas familias farmacológicas y procedencias, supera los 400. Hasta la fecha, ninguno de ellos ha confirmado unas tasas de eficacia y seguridad suficientemente relevantes.
En este contexto, la compañía farmacéutica AstraZeneca ha comunicado a la prensa que su fármaco, un cóctel de dos anticuerpos monoclonales denominado AZD7442, “es capaz de reducir el riesgo de padecer covid-19 grave o de muerte en un 50 % en pacientes no hospitalizados que habían tenido síntomas durante siete días o menos”.
¿Qué es el AZD7442?
Este fármaco experimental se basa, al igual que otros empleados ya en el tratamiento de la covid-19, como el bamlanivimab, en anticuerpos monoclonales. Es decir, grandes proteínas que forman parte del sistema inmunológico y que son necesarias para identificar y neutralizar objetos extraños al organismo, como bacterias y virus.
Estos anticuerpos monoclonales se seleccionan cuidadosamente y se dirigen contra una molécula concreta que desempeña una función clave en un proceso patológico. Ya se usan con éxito en ciertas enfermedades como el cáncer y la artritis reumatoide.
El AZD7442 es una mezcla de dos anticuerpos monoclonales de acción prolongada administrados por vía intramuscular: tixagevimab y cilgavimab. Ambos actúan sobre la glicoproteína de espiga S de superficie del virus SARS-CoV-2.
Desarrollado por AstraZeneca, este fármaco experimental bloquea la unión de esta proteína al receptor funcional ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2), que es la vía para que el virus penetre en las células. De esta forma, se ha confirmado que previene la infección en animales.
En resumen, al unirse a la glicoproteína S, los anticuerpos monoclonales que integran el AZD7442 impiden que el virus se una al receptor ACE2 y tenga lugar la infección.
Estos anticuerpos fueron descubiertos en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (EE. UU.) a partir de células B clonadas de pacientes convalecientes por SARS-CoV-2. Posteriormente, en junio de 2020, fueron licenciados por AstraZeneca y optimizados para aumentar su vida media y reducir la región del receptor Fc de las IgG, que media en el proceso inmunológico de penetración celular del virus.
La extensión de la vida media triplica aproximadamente la durabilidad de su acción en comparación con los anticuerpos convencionales y podría proporcionar de seis a doce meses de protección contra la covid-19 tras una sola administración. La reducción de la región del receptor Fc tiene como objetivo minimizar el riesgo de potenciación de la enfermedad dependiente de anticuerpos, un fenómeno en el que los anticuerpos específicos del virus promueven, en lugar de inhibir, la infección o la enfermedad.
¿Cuál es la evidencia clínica disponible hasta el momento?
Este medicamento contra la covid-19 está siendo evaluado en tres grandes estudios clínicos de fase III:
- Estudio Storm Chaser.
Ensayo clínico (NCT04625972) de fase III, aleatorizado (1:1), y controlado frente a placebo, en el que se enrolaron 1 121 pacientes expuestos recientemente al virus SARS-CoV-2, sin vacunar. Se trata de un estudio posexposición, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad para la prevención de la covid-19 sintomática en este tipo de pacientes.
Los resultados fueron parcialmente comunicados por AstraZeneca en una nota de prensa en la que se informó de que no se alcanzó el objetivo planteado de prevención de la covid-19 sintomática en pacientes expuestos, en comparación con placebo.
Un análisis intermedio del estudio, en el que se evaluaron comparativamente los datos de participantes con PCR positiva (es decir, con presencia viral detectable) y PCR negativa (presencia viral no detectable) para SARS-CoV-2, puso de manifiesto que el AZD7442 reducía el riesgo de desarrollar una infección por covid-19 sintomática en un 73 % de los participantes que resultaron negativos a la PCR en el momento de la administración del fármaco, en comparación con el placebo.
En un análisis post-hoc, en los participantes que resultaron negativos a la PCR al inicio del estudio, el AZD7442 redujo el riesgo de desarrollar covid-19 sintomática en un 92 % versus placebo después de siete días tras la administración del fármaco experimental, y en un 51 % hasta ese momento de los siete días tras la administración.
Sin embargo, no se han comunicado ni publicado los datos del subgrupo de pacientes con PCR positiva, que era el objetivo real del ensayo clínico.
- Estudio Provent.
Ensayo clínico (NCT04625725) de fase III, aleatorizado (2:1) y controlado frente a placebo, en el que se enrolaron 5 197 sujetos sin vacunar procedentes de 87 centros sanitarios de EE. UU., Reino Unido, España, Francia y Bélgica. El objetivo de este ensayo fue evaluar la eficacia y seguridad del AZD7442, en dosis única de 300 mg, en la prevención de la covid-19 sintomática en participantes no expuestos recientemente al virus SARS-CoV-2.
Se trata de un estudio preexposición. Casi la mitad de los pacientes tenían más de 60 años (43 %) y muchos de ellos presentaban distintas comorbilidades, como diabetes, obesidad severa o enfermedad cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o enfermedades renales o hepáticas crónicas.
Sus resultados también fueron comunicados por AstraZeneca en una nota de prensa en la que informaron de que la combinación de estos anticuerpos monoclonales redujo el riesgo de desarrollar covid-19 sintomática en un 77 %, en comparación con el placebo. El ensayo acumuló 25 casos de covid-19 sintomático en el análisis primario.
- Estudio Tackle.
Ensayo clínico (NCT04723394) de fase III, aleatorizado (2:1), y controlado frente a placebo, en el que se incluyeron 910 participantes con infección confirmada por PCR, sin vacunar, con riesgo de desarrollar un cuadro de covid-19 grave.
El objetivo de este estudio era evaluar la eficacia y seguridad del AZD7442 en términos de reducción significativa del riesgo de progresión a covid-19 grave o muerte, en comparación con placebo, en pacientes no hospitalizados con covid-19 sintomática leve a moderada.
Según la información dada a conocer por la compañía en una nota de prensa, el ensayo alcanzó el criterio de valoración principal, pues una dosis de 600 mg de AZD7442, en inyección intramuscular, redujo un 50 % el riesgo de desarrollar covid-19 grave o muerte por cualquier causa en los siguientes 29 días después del inicio del tratamiento, en comparación con placebo.
Son precisos más datos
Mediante una nota de prensa emitida por la compañía AstraZeneca el pasado 11 de octubre se informó de los datos positivos obtenidos en el ensayo clínico de fase III TACKLE. Estos resultados confirmarían una reducción estadísticamente significativa de covid-19 grave o muerte por parte del fármaco experimental AZD7442 en comparación con placebo, en pacientes no hospitalizados con enfermedad sintomática leve o moderada.
Del mismo modo, el ensayo clínico PROVENT también parece aportar datos positivos y estadísticamente significativos en pacientes no expuestos previamente al virus. Únicamente el ensayo STORM CHASER parece no cumplir los objetivos primarios establecidos para el AZD7442.
Sin embargo, todas estas informaciones se basan en datos aportados por AstraZeneca mediante notas de prensa y, hasta el momento, no existen evidencias publicadas en revistas científicas indexadas en repertorios reconocidos.
Por otro lado, la información aportada es muy escasa y falta conocer datos más exhaustivos de la eficacia y seguridad de este fármaco experimental, que ha sido financiado por el gobierno de EE. UU. con cerca de 486 millones de dólares. También existe una gran incertidumbre sobre el posible elevado coste del tratamiento, así como sobre la postura de las autoridades sanitarias ante una solicitud de autorización “de emergencia”o aprobación condicional.
En conclusión, nos encontramos frente a una nueva alternativa terapéutica para el abordaje de la pandemia, que abre vías diferentes para afrontarla. Esto, sin duda, es bienvenido, pero se debe aportar una mayor evidencia de eficacia y seguridad. Parece que el tratamiento farmacológico definitivo de esta pandemia está más lejos de lo que pensábamos.
