Los cánceres colorectales levantan una barrera defensiva en respuesta a la quimioterapia

Según un nuevo estudio publicado hoy en la revista eLife, los fármacos que se utilizan habitualmente como primera línea de tratamiento del cáncer colorrectal hacen que las células tumorales segreguen en exceso unas proteínas llamadas mucinas. Las proteínas alteran la capa mucosa, formando una barrera física que impide que los fármacos lleguen a su objetivo.

Mediante diferentes técnicas de manipulación genética y el uso de inhibidores químicos, el equipo de investigación ha logrado regular experimentalmente la secreción de mucina en líneas celulares de cáncer y en organoides derivados de pacientes, hecho que abre el camino al desarrollo de futuros tratamientos que puedan utilizarse junto con la quimioterapia para combatir las formas de cáncer colorrectal resistentes a los fármacos. Los experimentos también revelaron posibles nuevos biomarcadores para el pronóstico de la enfermedad.

Los investigadores han estudiado las mucinas, que son proteínas pesadas y recubiertas de azúcar segregadas por células especializadas del revestimiento de los ojos, la nariz, las vías respiratorias y el trato digestivo, incluido el colon. En promedio, el ser humano segrega hasta un litro de mucinas al día. Las mucinas tienen propiedades gelificantes que se mezclan con otras materias biológicas para formar la mucosa, un líquido espeso que actúa como lubricante, lo que evita que los tejidos se deshidraten y también forma una barrera para proteger las células de los patógenos y otros factores externos.

El cáncer colorrectal se produce cuando se desarrollan tumores en el colon o en el recto. Los adenocarcinomas son el tipo más frecuente de cáncer colorrectal y suelen crecer a partir de las células que forman el revestimiento mucoso del tejido. Los investigadores han estudiado si la sobreexpresión de mucinas podría crear una barrera para que los fármacos no lleguen a las células tumorales. Los experimentos con fluorouracilo e irinotecano, dos fármacos que se administran en combinación como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal, han revelado que las células cancerosas responden al tratamiento segregando cantidades abundantes de mucina.

«El 15-20% de los cánceres colorectales están relacionados con la sobreproducción de mucina. En algunos de estos casos, esto es un problema porque impedirá que los medicamentos lleguen a su objetivo. Lo que nos ha sorprendido es que la propia quimioterapia activa la secreción de mucina, lo que puede atrapar a los pacientes en un círculo vicioso que requiere dosis cada vez mayores. Esto puede detenerse si la quimioterapia se combina con tratamientos que inhiben la secreción de mucina», afirma Vivek Malhotra, profesor de investigación en ICREA, coordinador del Programa de Biología Celular y del Desarrollo del CRG y autor del estudio.

Los investigadores han estudiado diferentes formas de bloquear la secreción de mucina para que las células tumorales sean más sensibles a los fármacos. En primer lugar, intentaron manipular genéticamente los niveles de la proteína KChIP3, que según demostró anteriormente el grupo de investigación del Dr. Malhotra regula la secreción de mucina. Descubrieron que las células de cáncer colorrectal que carecían de KChIP3 eran cuatro veces más resistentes a los fármacos que las células con niveles normales de KChIP3. Por el contrario, las células con niveles de KChIP3 superiores a los normales eran diez veces más sensibles a los fármacos quimioterápicos.

Según Lluís Espinosa, Coordinador del grupo de investigación de mecanismos moleculares del cáncer y de las células madre en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) e investigador del CIBERONC y coautor del estudio, «el inconveniente de utilizar KChIP3 como diana terapéutica es que requiere el uso de la terapia génica, una tecnología que todavía está en fase de desarrollo y que además es muy cara de utilizar».

A continuación, los autores del estudio evaluaron el potencial de KChIP3 como biomarcador para el pronóstico del cáncer colorrectal. Mediante el estudio de conjuntos de datos disponibles públicamente que seguían la evolución de pacientes con cáncer colorrectal, descubrieron que los niveles elevados de KChIP3 indicaban un período más largo de supervivencia libre de enfermedad, es decir, el período de tiempo después de finalizar el tratamiento primario de un cáncer en el que el paciente sobrevive sin ningún signo ni síntoma de ese cáncer.

Según Espinosa, es necesario continuar trabajando para desarrollar el potencial de KChIP3 como biomarcador pronóstico. «Uno de los principales obstáculos para buscar KChIP3 en entornos clínicos es que no disponemos de los anticuerpos necesarios para medir sus niveles. Para incluir este biomarcador en la práctica rutinaria se necesita investigar más para desarrollar formas de medirlo en primera instancia».

Los investigadores han estudiado otros métodos para bloquear la secreción de mucina sin recurrir a la manipulación genética, como el uso de inhibidores químicos. Un trabajo anterior del grupo de investigación de Vivek Malhotra había demostrado que los inhibidores que bloquean la función de los canales de sodio y calcio, conocidos como bloqueadores NCX, también inhiben la secreción de mucinas.

Los investigadores eligieron para sus experimentos un bloqueador NCX conocido como SN-6, que se ha estudiado previamente por su potencial en el tratamiento de las arritmias cardíacas. Probaron el SN-6 en organoides derivados de pacientes y descubrieron que hacía que las células del cáncer colorrectal fueran 40 veces más sensibles a los fármacos quimioterápicos.

Según Gerard Cantero, que desarrolló este trabajo en el CRG y ahora es investigador principal en el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR), los resultados ponen de manifiesto una posible nueva estrategia de tratamiento. «El SN-6 es un inhibidor altamente específico, que significa que es menos probable que produzca efectos secundarios en comparación con otros bloqueadores NCX. Descubrimos que el SN-6 inhibe específicamente la secreción de las mucinas provocadas por la quimioterapia. Se necesitan ensayos clínicos para confirmar nuestros hallazgos, pero la combinación del SN-6 con quimioterapia es de gran interés para superar los efectos secundarios de la quimioterapia».

Aunque este estudio trató el problema de las células de cáncer colorrectal, el enfoque podría beneficiar a los pacientes con carcinomas mucinosos o adenocarcinomas en general. «La mucina se produce en muchas partes del cuerpo, no sólo en el tracto digestivo. Nuevos estudios deberían explorar si los inhibidores pueden influir en el tratamiento de otros tipos de cánceres resistentes a la quimioterapia que afectan a una capa mucosa», concluye Cantero.

Los resultados son fruto de la colaboración entre el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) de Barcelona. El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad de España y el Instituto de Salud Carlos III. Los organoides derivados de pacientes han sido proporcionados por el MARBiobanc. J.S. LL. (SyM)

Comparación de células de cáncer colorrectal antes (izquierda) y después (derecha) del tratamiento con fluorouracilo e irinotecano. La expresión de las mucinas se muestra en verde.