Cáncer de páncreas: cómo lo vamos a detener
Uno de los tumores más letales crece en Europa. Los especialistas implicados en su manejo instan a desplegar medidas que adelanten su detección y hallar nuevas dianas terapéuticas. Los actuales estilos de vida, cada vez menos saludables, en los países desarrollados favorecen la aparición de este tipo de cáncer.
Una de cada doce personas desarrollará un cáncer gastrointestinal a lo largo de su vida y una de cada 16 morirá por esta causa. El colorrectal, seguido por los de estómago, hígado, esófago, páncreas y vesícula biliar, son los más frecuentes, según áreas geográficas, según los datos de Globocan. De estos, uno, el de páncreas, es el que más ha llamado la atención de la comunidad científica porque, además de ser uno de los más letales, parece que se convertirá, de no aplicarse las estrategias adecuadas, en la segunda causa más frecuente de mortalidad por cáncer entre la población de la UE en el año 2030. The Lancet ya anunció que vivir en Europa occidental supone más probabilidades de desarrollar cáncer de páncreas, “una urgencia sanitaria, que ocasiona más muertes que el cáncer de mama y cuya incidencia es también mayor en la Europa occidental”, según Alfredo Carrato, presidente de la Pancreatic Cancer Europe y catedrático de Oncología Médica de la Universidad de Alcalá de Henares, en Madrid.
La Sociedad Americana de Cáncer apunta a que los últimos 10 años ha habido un incremento en su incidencia de aproximadamente 0.5 casos por 100.000 habitantes. “En consecuencia, su mortalidad global, pesar de los avances en diagnóstico y tratamiento, también ha aumentado. Las causas de estas variaciones en la incidencia no se conocen”, indica Manuel Hidalgo, jefe de la División de Hematología y Oncología Médica y responsable de Investigación en Cáncer Pancreático de la Universidad Weill Cornell de Nueva York.
En estos momentos, el de páncreas es el séptimo tumor más común en Europa. De mecanismos íntimos moleculares muy complejos, es uno de los más resistentes a las terapias, lo que se traduce en que también sea uno de los que menores tasas de supervivencia presenta: se calcula que en el momento del diagnóstico, los pacientes tienen una esperanza de vida menor de 5 meses. De hecho, solo el 3% de los afectados sobreviven 5 años después del diagnóstico.
La urgencia de la detección temprana. Pero, ¿qué factores influyen en estos fenómenos? Y más importante aún: ¿qué esfuerzos deben coordinarse, desde los ámbitos clínicos y de gestión sanitaria, para que esta enfermedad no se convierta en una futura ‘epidemia tumoral’?
El primer vistazo se dirige hacia los factores que favorecen su aparición e incremento. No es ninguna sorpresa la directa relación con los actuales estilos de vida, cada vez menos saludables, en países desarrollados. “Polución, ingesta alcohólica, cambio de flora bacteriana intestinal, factores genéticos que lo facilitan… Son múltiples las causas que se suman para favorecer la aparición del cáncer de páncreas”, destaca Carrato, sin olvidar el tabaquismo, la diabetes o la pancreatitis crónica entre otros factores de riesgo.
COMPLEJOS Y VARIADOS DESAFÍOS
De entre los múltiples desafíos que presenta este tumor -detección tardía, lo que limita las elecciones terapéuticas de curación, nuevas innovaciones de tratamiento, presencia de mutaciones complejas y resistencia a quimioterapia, inmunoterapia o terapias dirigidas-, diseñar herramientas de diagnóstico precoz sería uno de los primeros pasos.
“Es necesario para que el paciente tenga más posibilidades de curación, sentencia Carrato, quien también es jefe de grupo en CiberONC y en el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Ramón y Cajal (IRYCIS), de Madrid. “El cáncer de páncreas tiene un comportamiento muy agresivo. Se diagnostica habitualmente en una etapa avanzada de la enfermedad y solo un 20% de los casos son candidatos a una cirugía con intención curativa. Tras esta, más del 50% de los pacientes recaen porque ya tenían antes células cancerosas diseminadas en otros órganos, que eran indetectables con los medios diagnósticos habituales -analítica sanguínea y pruebas de imagen-. A ello se suma que sus síntomas no son específicos del cáncer de páncreas”.
Un diagnóstico temprano redundaría en un mejor pronóstico tumoral. Actualmente tenemos un programa en desarrollo de biopsia líquida muy prometedor porque detecta mínimas cantidades de alteraciones genéticas específicas del cáncer de páncreas”, explica Carrato quien reclama que “habría que invertir más fondos para finalizar cuanto antes estos programas de investigación con la biopsia líquida como método de diagnóstico precoz, con una gran sensibilidad y especificidad”.
En estos momentos no hay método de cribado disponible para la población general. Para la de alto riesgo, aquellos con mutaciones hereditarias en genes que predisponen al cáncer de páncreas, sociedades como la Americana de Gastroenterología recomiendan el cribaje con métodos de imagen, “si bien esto no está universalmente aceptado”, indica Hidalgo.
A su juicio, una de las razones de la falta de métodos de cribado es que no se conocen biomarcadores específicos con alta sensibilidad y especificidad y fáciles de medir en la población general”. En este sentido, y no solo en cáncer de páncreas, “el desarrollo de métodos de detección precoz en sangre, usando técnicas genómicas, son muy interesantes y esperemos que efectivos”.
A pesar de que el cribado en este tumor se lleva a cabo sobre población de alto riesgo, “todavía no hemos definido bien a ese grupo”, explica Carrato. La única población de alto riesgo actual es la que tiene un cáncer de páncreas familiar: aquel que sucede con más frecuencia en determinadas familias o en síndromes genéticos hereditarios.
MODALIDADES Y RESISTENCIAS
“Esta condición ocasiona un 10% de los casos de cáncer de páncreas. Desde hace una década, estudiamos las alteraciones moleculares y de cualquier tipo que presentan estos pacientes que participan en un Registro y Cribado del Cáncer de Páncreas Familiar, coordinado por Julie Earl, y que depende del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), y ofrecemos a los familiares de primer grado un programa que consiste en una resonancia magnética y una eco-endoscopia digestiva que visualiza la estructura del páncreas desde el duodeno, desde donde se puede obtener una muestra para analizar por el patólogo, si se objetiva una imagen sospechosa, y un análisis de sangre”.
En estos momentos, los cribados y cirugías llevadas a cabo en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid, han detectado personas con lesiones pre-cancerosas y con cáncer de páncreas que se han operado y están vivos desde hace años, libres de enfermedad. Julie Earl, responsable del citado registro, matiza que “se ha intervenido a 5 personas para lesiones detectadas durante el cribado. Dos de ellos dos fueron adenocarcinoma ductal pancreático (ADP); uno con lesiones pre-cancerosas y uno tumor neuroendocrino. El ultimo paciente se diagnosticó en enero de este año después de 10 años en cribado”.
La gran mayoría de los tumores de páncreas tienen un perfil genético muy agresivo, con escasas dianas terapéuticas. Actualmente, señala Hidalgo, existe mucho interés en el estudio y desarrollo de inhibidores de RAS que, en “estudios animales son muy prometedores y que ya han entrado en fase clínica”. Estas innovaciones podrían acompañar a las modalidades terapéuticas actuales, basadas en quimioterapia convencional, que “son poco efectivas. El cáncer de páncreas, además, es notablemente resistente a los tratamientos de inmunoterapia”.
Las resistencias terapéuticas son, precisamente, otro de los grandes muros a los que se enfrentan los clínicos en el abordaje del cáncer de páncreas. “Por supuesto”, asevera Carrato: “Es un tumor distinto a los demás. Tiene más células del paciente (estroma) como fibroblastos, macrófagos y vasos, entre otros, que células tumorales.
De esta forma, las células del paciente, incluyendo las responsables de la inmunidad que tendrían que atacar a las células del tumor, se hacen aliadas de éste, le ayudan a invadir y a desplazarse a otros órganos, a formar barrera y que no lleguen los fármacos anti-tumorales, así como a evadir la inmunidad”.
Por ser un tumor difícil de manejar, resistente a los tratamientos habituales de quimioterapia y radioterapia, “necesitamos fondos para investigar en fármacos que puedan ganar terreno a la enfermedad en beneficio de los pacientes”, reclama Carrato.
“Afortunadamente, existen muchos fármacos y estrategias en desarrollo con datos prometedores en estudios preclínicos y clínicos iniciales que esperemos cambien el curso de esta enfermedad”, indica el especialista afincado en Nueva York.
INHIBIDORES CTLA4
A su juicio, un área de gran interés se centra en los inhibidores del oncogén RAS que se encuentra mutado en el 90% de los pacientes y “es una alteración clave en la enfermedad y de los que empieza a haber resultados clínicos prometedores”.
De la misma forma, señala que hay también gran interés en desarrollar fármacos inmunomoduladores. En este sentido su grupo está trabajando con un nuevo inhibidor de CTLA4 llamada botensilimab con resultados interesantes. “Una de las características de este tumor es que tiene un estroma muy denso y que actúa como una barrera para la actividad de la quimioterapia e inmunoterapia. En la actualidad están en desarrollo varios compuestos, con los cuales también trabajamos, que actúan modificando y destruyendo el estroma tumoral. Finalmente, hay gran interés en el desarrollo de vacunas de ARN y también con péptidos como el propio RAS con resultados muy alentadores en fases iniciales”.
Carrato expone que, en el cáncer de páncreas esporádico, no familiar, el gen RAS está mutado y es responsable de la mayoría de los casos. Hay inhibidores comercializados de subtipos de RAS como el KRAS 12C, alteración presente en un pequeño porcentaje de pacientes. “La eficacia de este tratamiento dura unos meses pues surgen resistencias. Recientemente Nature ha publicado un estudio de laboratorio con un inhibidor de todos los tipos de RAS que ha mostrado eficacia y tolerancia. Pero, ha surgido una amplificación del número de copias de otro gen, Myc, como mecanismo de resistencia. Estos resultados deben ser trasladados a la clínica precisando de un trabajo en red y financiación adecuada para progresar”. No olvida, que terapias como la modificación del microbioma para inducir mayor respuesta inmune, la metabolómica, la proteómica, entre otras, tienen sus líneas de investigación. Sonia Moreno/Raquel Serrano (DM)
