Un principio matemático explica cómo se conectan las células entre sí para formar tejidos y órganos

Un equipo científico internacional con participación española desvela un nuevo principio matemático que explica cómo se conectan las células entre sí para formar los tejidos.

Este avance es un importante paso adelante para entender cómo se forman los órganos durante el desarrollo embrionario y las patologías asociadas a este proceso.

El trabajo, publicado en la revista Cell Systems, ha sido realizado usando la mosca de la fruta como modelo y obtiene un modelo biofísico que relaciona por primera vez la geometría del tejido y las propiedades físicas de las células con cómo están conectadas entre sí. El hallazgo, que puede tener futuras implicaciones en la creación de tejidos y órganos artificiales en el laboratorio, un gran reto para la Biología y la Biomedicina, está liderado por el Instituto de Biología Integrativa de Sistemas (I2SysBio), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universitat de València (UV), y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), del CSIC.

El punto de partida es un artículo publicado por este mismo equipo científico en la revista Nature Comunications, en el cual demostraban que las células epiteliales pueden adoptar durante la formación de los órganos una forma geométrica que no estaba descrita hasta ese momento: el escutoide.

“Que las células adopten esta forma geométrica se debe al ahorro energético que supone a la hora de ‘empaquetarse’ para formar tejidos cuando existe cierto nivel de curvatura, por ejemplo, cuando se forma un pliegue en un tejido”, explica Luisma Escudero, investigador del IBiS y uno de los coautores del estudio. Según Escudero, “nuestra investigación supuso un importante cambio de paradigma, porque hasta entonces los epitelios siempre se habían estudiado usando conceptos matemáticos para describir su organización en dos dimensiones, algo que está relacionado con la conexión entre las células y cómo se comunican entre ellas para formar esos órganos correctamente”.

Sin embargo, como se demostró, las células epiteliales pueden tener formas complejas en tres dimensiones como los escutoides, y las células y los órganos también son tridimensionales.

Modelos computacionales

Por ello, en este artículo se plantearon si existen principios matemáticos y/o biofísicos en 3D y, combinando experimentos con tejidos de moscas y modelos computacionales de tejidos tubulares, “hemos podido elaborar un modelo biofísico que relaciona por primera vez la geometría del tejido y las propiedades físicas de las células con cómo están conectadas entre sí”, apunta Escudero.

Según explica Javier Buceta, investigador del I2SysBio y colíder del estudio, “hemos combinado técnicas de microscopia en tejidos, el análisis computacional de las imágenes utilizando machine learning, modelos y teoría matemática basados en geometría computacional, para desarrollar una teoría biofísica que relaciona la geometría celular y del tejido con sus propiedades físicas. En particular, hemos desarrollado un modelo que predice el coste energético asociado al empaquetamiento celular y la conectividad entre células (es decir, la organización del tejido en 3D)”.

Algunos aspectos interesantes han sido constatar que las células si tienen pocos “amigos”, es decir si están en contacto con un reducido número de células, les cuesta menos (energéticamente hablando) hacer nuevos amigos que a aquellas células que tienen muchos amigos (es decir, aquellas que tienen mayor conectividad). “Un aspecto interesante es que hasta ahora se pensaba que el número promedio máximo de “amigos” de una célula era seis: nuestro trabajo no solo demuestra que los escutoides permiten superar este límite, sino que nos permite predecir ese número de vecinos en función de la física y la geometría celular”, incide Buceta.

El experto establece un símil para explicar este nuevo avance científico, recurriendo para ello a la Antropología. “El antropólogo Robin Dunbar determinó que los seres humanos tenemos un promedio de cinco amigos íntimos que vienen dados por diferentes factores sociales y personales.

A nivel celular, nuestro artículo ha desvelado que existe un principio ‘equivalente’, concluyendo que el número de ‘vecinos’ próximos de una célula, es decir, sus ‘amigos íntimos’, está determinado en este caso por la geometría del tejido y sus relaciones energéticas”. Así, teniendo en cuenta una serie de consideraciones energéticas, biológicas y geométricas, “hemos descubierto que, por ejemplo, cuantas más conexiones tiene una célula epitelial con otras, más energía necesita para establecer nuevas conexiones con otras células, mientras que, si está poco conectada con otros ‘vecinos’, la célula necesita menos energía para establecer ese vínculo”, destaca Buceta.

Los científicos alteraron el tejido, reduciendo la adhesión entre las células para poner su modelo a prueba. “Esto hace que cambie la organización, al ser más fácil, menos costoso energéticamente hablando, que las células contacten con nuevas células”, apunta Buceta.

Los resultados de los experimentos confirmaron el principio cuantitativo propuesto por los investigadores. “Una de las predicciones del modelo es que si reducíamos la adhesión celular a las células les costaría menos hacer “nuevos amigos” (les costaría menos energía aumentar su conectividad). Para poner el modelo a prueba redujimos en los tejidos la cadherina E (asociada con la adhesión celular) y efectivamente comprobamos que la conectividad celular aumentaba”, comenta Buceta.

Los investigadores señalan que, analizando el comportamiento de los tejidos desde el punto de vista de los materiales, otros trabajos previos han observado que su ‘rigidez’ depende de la conectividad celular. “De este modo, los tejidos pueden comportarse de una manera más o menos viscosa, es decir, más fluida o más sólida. Nuestros resultados muestran cuantitativamente cómo la geometría de los escutoides condiciona la conectividad celular y, por tanto, cómo pueden ser un instrumento biológico para regular las propiedades, como material, de tejidos y órganos”, concluyen los investigadores

Dinámica de la conectividad celular

Los tejidos utilizados en este estudio son estáticos. “Una de las líneas de trabajo futuras es entender como este proceso de conectividad celular se regula, o se puede regular, con el tiempo, es decir, cuál es su dinámica”, comenta Buceta. Esto permitiría comprender mejor cómo los tejidos regulan su rigidez “a la carta” mediante un control de la conectividad entre células. “Actualmente ya trabajamos en modelos computacionales para abordar este problema”, enfatiza. Enrique Mezquita