Tratamientos para cánceres de pulmón poco frecuentes

Diagnósticos moleculares unidos al desarrollo de moléculas diana marcan un nuevo y esperanzador paso para cánceres de pulmón minoritarios.

El cáncer de pulmón sigue siendo uno de los más mortales. Los considerados menos frecuentes también deben beneficiarse de las actuales estrategias.

“La incorporación de las nuevas tecnologías a los procesos diagnósticos rutinarios supondrá, sin duda, un avance exponencial en el conocimiento del cáncer y, por tanto, en el tratamiento personalizado de los pacientes. En muy pocos años veremos cómo estas plataformas tecnológicas -análisis molecular masivo y técnicas de alto rendimiento NGS, por ejemplo-, se integran de forma natural con los demás procesos rutinarios en los laboratorios de patología, al igual que ya sucedió con los procedimientos de inmunohistoquímica y de patología molecular anteriores FISH, PCR. Todo ello supondrá, necesariamente, una mejora en la esperanza de curación para todos los pacientes oncológicos”, según Juan Fernando García, jefe de Servicio de Anatomía Patológica del MD Anderson Cancer Center de Madrid, refiriéndose a todos los pacientes oncológicos y, más concretamente a aquellos que presentan cánceres pulmonares que, en estos momentos, pueden considerarse minoritarios o menos frecuentes.

Además, en estos casos, y paralelamente al discurrir de las innovaciones tecnológicas, Luis Paz-Ares, jefe de Oncología Médica del Hospital 12 de Octubre de Madrid, y presidente de la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (Aseica), subraya que la investigación en nuevas moléculas abre, indudablemente, esperanzadoras vías para su abordaje”.

El tumor de pulmón sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer entre hombres y mujeres, representando casi un 25% de todas las muertes por procesos oncológicos. Según los datos de la Sociedad Americana contra el Cáncer, en 2022 se diagnosticarán en Estados Unidos alrededor de 236,740 nuevos casos de cáncer de pulmón y cerca de 135,720 personas morirán por esta causa.

En España, los cálculos del Instituto Nacional de Estadística (INE) señalan que en los primeros cinco meses de 2020 el cáncer de pulmón fue el más mortal en España, con 9.143 defunciones, lo que representa el 19,4% de todas las muertes por cáncer. Las cifras ponen de relieve la necesidad de seguir investigando en detecciones y terapias que aporten mejores tasas de supervivencia.

Pero, en este momento, ¿qué tumores de pulmón se consideran minoritarios o menos frecuentes? Juan Fernando García explica que los tipos histológicos comunes son los carcinomas de células grandes (cáncer de pulmón no microcítico), que corresponden a carcinomas de células escamosas y adenocarcinomas y suponen aproximadamente el 80% de los casos, y el carcinoma de células pequeñas (microcítico), que supone aproximadamente el 15% de los casos. Estas son las histologías usuales que habitualmente se encuentran asociadas al tabaquismo.

“Estadísticamente hablando, son minoritarios aquellos casos con histología inusual, de baja frecuencia, habitualmente inferior al 1%, como pueden ser los carcinomas de tipo ‘glándula salivar’ (carcinoma mucoepidermoide o carcinoma adenoide quístico, entre otros), y algunos carcinomas neuroendocrinos (tumor carcinoide y carcinomas neuroendocrinos de células grandes). También podemos considerar como poco frecuentes algunos subtipos moleculares, es decir tumores portadores de mutaciones genéticas de muy baja prevalencia, como HER2, MET o NTRKs, por ejemplo, independientemente de la histología que presenten”.

Histología y alteración molecular 

En cualquier caso, considera que el cáncer de pulmón es un conjunto muy heterogéneo de enfermedades moleculares diversas y “es fundamental combinar el diagnóstico anatomopatológico convencional con el diagnóstico molecular en el mismo escenario”.

Los datos que maneja Luis Paz-Ares señalan que los adenocarcinomas suponen alrededor del 40% de los tumores de pulmón. De ellos, en España, el 15% tienen mutaciones de EGFR, lo que supone un 7% de los cánceres pulmonares. Los ALK son el 4% de los adenocarcinomas, lo que representa el 2% de los tumores pulmonares. Los que tienen mutación en BRAF suponen el 1,5% de los adenocarcinomas y, tal vez, un porcentaje todavía menor los epidermoides.

Globalmente, las mutaciones de MET exón 14 representan, aproximadamente, el 1,5% de los adenocarcinomas y de los epidermoides. Las mutaciones en NTRKs son el 0,15% de los adenocarcinomas, los RET, entre el 1-1,5% de los adenocarcinomas, las mutaciones de KRAS subtipos G12F afectan al 14% de los adenocarcinomas que representan alrededor del 7% de los cánceres de pulmón. “Todos ellos, ‘per se’, pueden ser tipos infrecuentes; cuando su incidencia es menor del 5% podrían llamarse poco frecuentes”.

Las células de cáncer de pulmón pueden tener mutaciones. Contra ellas se dirigen las terapias dirigidas.

Según el oncólogo, la mayor parte de los cánceres que tienen aberraciones genómicas -mutaciones, amplificaciones o fusiones- dictan el fenómeno denominado adición oncogénica que hace que las células tumorales dependan esencialmente de esa alteración molecular en la génesis y en la progresión de la enfermedad y que, por tanto, “las convierte en muy buenas dianas terapéuticas. Estas ocurren, esencial y mayoritariamente, dentro de los adenocarcinomas. No hay ningún carcinoma de células pequeñas y hay escasos, raros y ocasionales carcinomas epidermoides”.

Juan Fernando García matiza que, en líneas generales, en cáncer de pulmón “lo que denominamos mutaciones ‘driver’ en los carcinomas de células grandes afectan al gen del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), al gen BRAF, y reordenamientos cromosómicos (translocaciones) de los genes ALK y ROS1”.

Estas alteraciones permiten desde hace tiempo “identificar pacientes que se beneficiarían de tratamiento con fármacos específicos inhibidores de tirosin kinasas (TKIs). Esta práctica está más o menos protocolizada en la casi la totalidad de los centros hospitalarios. Menos estándar es el análisis de alteraciones genéticas de muy baja prevalencia y más complejas: en cáncer de pulmón, las de los genes MET, HER2, NTRK, entre otros”.

Sin embargo, la investigación no para y sigue estudiando potenciales mutaciones susceptibles de terapia dirigida en las que están puestas todas las esperanzas para las personas afectadas.

“Por supuesto, hay un gran esfuerzo en la caracterización molecular del cáncer de pulmón, tanto en los tipos frecuentes como en los minoritarios. El objetivo de los investigadores es identificar nuevas dianas terapéuticas, identificar biomarcadores reproducibles que nos permitan saber con precisión que pacientes se beneficiaran, y por supuesto, también el mejor conocimiento de estas enfermedades”, subraya Juan Fernando García.

En estos momentos, dentro de los adenocarcinomas, hay unas diez alteraciones moleculares u oncogenes identificadas que son susceptibles de intervención terapéutica. Para muchas de ellas, indica Luis Paz-Ares, “ya tenemos fármacos aprobados por agencias reguladoras en función de resultados de ensayos clínicos y que ya se utilizan en la práctica clínica. Estos fármacos incluyen los que tienen mutación en EGFR, en BRAF, fusiones de ALK y ROS y, más actualmente para tumores que tienen fusiones de RET y NTRK, para mutaciones de MET (exón 14) y de HER2 y KRAS G12F. Para algunos ya hay aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y para otros aún no”.

El apoyo de la secuenciación 

Para conseguir los resultados esperados, en cuanto a presencia de mutaciones y aplicación de potenciales terapias selectivas, el primer paso es identificar si en el tumor está presente la alteración molecular para lo que actualmente se recurre a técnicas de detección genómica. En el MD Anderson Cáncer Center de Madrid, por ejemplo, realizan un panel de secuenciación masiva (NGS) “específico para cáncer de pulmón y que incluye las alteraciones genéticas comunes (EGFR, ROS1, ALK, KRAS) y las menos frecuentes (MET, BRAF, HER2), y que debe complementarse aún con otras técnicas de análisis citogenético como FISH”.

Los estudios de NGS o secuenciación masiva de genes de última generación son, para Luis Paz-Ares, “lo más cómodo y productivo. Se pueden realizar en la mayor parte de los hospitales, aunque todavía está por resolver que se incluya de manera formal en la cartera de servicios y que la tecnología esté disponible en todos los centros porque, a día de hoy, no es una realidad en todos los hospitales. Estas determinaciones deberían ser accesibles para todos los pacientes, bien porque el hospital en el que está siendo atendido lo lleve a cabo o porque exista un centro de referencia donde se puedan hacer. Lamentablemente, en estos momentos, no se llevan a cabo todos los test necesarios en todos los enfermos”.

Los estudios genéticos masivos deberían ser accesibles a todos los pacientes e incluirse en la cartera de servicios. En el caso de las alteraciones mutacionales de los tumores considerados menos frecuentes, se sigue, sin embargo, avanzando, aunque los profesionales consideran que su implantación total va a requerir de algunos necesarios cambios.

“Hay mucho interés por identificar alteraciones moleculares de baja prevalencia, como pueden ser mutaciones de HER2 (ERBB2), NTRK, ROS1, RET, MET… Este interés está compartido tanto en la comunidad científica y médica como en la industria farmacéutica”, indica Juan Fernando García quien aclara que los restos adicionales derivan de la baja frecuencia de estos tumores y de la baja frecuencia de estas alteraciones moleculares.

“Este hecho nos obligará necesariamente a incorporar en nuestra rutina plataformas de análisis molecular masivo para todos los pacientes al diagnóstico y también a lo largo de la evolución de la enfermedad, en el tumor primario, en las lesiones secundarias y en la sangre. Esto supondrá lógicamente un cambio relevante en la gestión de los recursos y presupuestos”.

La mutación MET 

En el caso concreto de la mutación MET, el patólogo del MD Anderson Cáncer Center, explica en qué subtipos tumorales parece decisiva su determinación, qué beneficios aportaría y si la determinación es actualmente sistemática.

Señala que las mutaciones del gen MET (c-MET) se pueden encontrar en carcinomas de células grandes pulmonares y también en muchos otros tumores sólidos: mama, estómago, colon, tiroides, entre otros. En ocasiones se trata de mutaciones ‘driver’ primarias y en otras aparecen como un segundo evento oncogénico, es decir adquirido tras el tratamiento con otros inhibidores del tipo TKIs y relacionado con la adquisición de resistencias en la progresión de la enfermedad.

“La presencia de alteraciones genéticas de MET puede indicarnos que el paciente se pudiera beneficiar de terapias dirigidas (TKIs frente a MET, anticuerpos frente a MET o HGF). Estas alteraciones pueden ser mutaciones, amplificación génica o fusiones/translocaciones, por lo que su análisis conlleva una cierta complejidad. En la práctica, no se puede estudiar de forma rutinaria en todos los centros hospitalarios”.

La presencia de una determinada mutación es importante porque además de ofrecer un diagnóstico puede marcar el pronóstico e incluso el análisis de respuesta o resistencia a las terapias.

“Así es en muchos casos”, señala Juan Fernando García. “A medida que incorporamos más herramientas de análisis molecular masivo a la rutina reconocemos mejor los patrones moleculares específicos, marcadores de respuesta a determinados tratamientos dirigidos y marcadores de resistencia que nos hacen modificar las terapias”.

Precisamente, el desarrollo de moléculas que puedan neutralizar la mutación o mutaciones que se encuentran en un tumor es uno de los grandes retos que persigue alcanzar la medicina de personalizada.

Aunque no con el mismo grado de desarrollo, en la mayor parte de los cánceres de pulmón portadores de las alteraciones moleculares anteriormente citadas se dispone ya de algunos medicamentos específicos. Concretamente, para las mutaciones de EGFR existen moléculas desde hace casi 20 años y se van desarrollando generaciones sucesivas.

Según Luis Paz-Ares, “actualmente estamos en la tercera generación y estamos a punto de empezar estudios con cuartas generaciones. Hay otros casos en los que solo se dispone de moléculas de primera generación, como sería el caso de los inhibidores de NTRK, por ejemplo”.

También existen varios prototipos o subtipos de inhibidores para mutaciones de MET, “incluyendo algunos muy efectivos como tepotinib, cabmatinib o savolitinib. En MET hay medicamentos bastante efectivos. Cuando al paciente se le diagnostica esta mutación, se le hace una propuesta de tratamiento con estos medicamentos, por uso compasivo o por ensayos clínicos”, explica el oncólogo.

En líneas generales, con el tiempo los tumores desarrollan resistencias farmacológicas y la enfermedad acaba progresando en un plazo de tiempo variable: puede aparecer a los seis meses o a los tres años, por lo que el estudio de las resistencias es también un ámbito de interés científico para intentar desarrollar nuevos inhibidores capaces de sobreponerse a estos mecanismos de resistencia tumoral y conseguir una nueva respuesta con inhibidores de la siguiente generación.

La resistencia farmacológica requiere de moléculas de nueva generación que obtengan nuevas respuestas

Así, y según el responsable de Oncología del 12 de Octubre, “siempre que el paciente progresa a un tratamiento específico y personalizado, creemos que es imprescindible hacer una nueva biopsia, bien del tumor o mediante biopsia líquida, que informe cuál es el mecanismo de resistencia; son datos que informan y guían sobre una nueva opción de tratamiento personalizado. A veces, existe una nueva mutación o una mutación secundaria en el gen de interés. En otras ocasiones, no implica tanto a ese gen sino que se activa una vía secundaria de escape tras la inhibición de la vía principal”.

En este sentido, recalca la importancia de seguir investigando y desarrollando inhibidores efectivos cuando los tumores se han hecho resistentes. De hecho, “en estos momentos ya hemos empezado a evaluar inhibidores de cuarta generación para los tumores EGFR mutados, para los que presentan aberraciones de ALK, así como inhibidores de segunda generación contra RET y NTRK y nuevos inhibidores contra MET y HER2, entre otros”.

El patólogo y la personalización  

Los patólogos son los profesionales responsables del diagnóstico de los pacientes oncológicos en todas las fases. El laboratorio de Patología procesa las muestras de tejido, asegura la calidad y cantidad de material disponible, establece las prioridades y el orden de los test diagnósticos necesarios.

Actualmente, considera Juan Fernando García, “sigue siendo imprescindible en todas las biopsias basales la valoración histológica básica con marcadores fenotípicos para clasificación del tumor, la valoración por el patólogo de los biomarcadores para inmunoterapia como es PD-L1, y la identificación de los patrones histológicos de baja frecuencia”.

En paralelo se deben gestionar los recursos disponibles para las técnicas de análisis molecular convencional y actualmente para las nuevas tecnologías de análisis molecular masivo y NGS.

“Esta combinación obliga también a la gestión adecuada de las tecnologías necesarias, de su control de calidad y de sus actualizaciones. La medicina personalizada significa exactamente un diagnóstico de precisión para una mejor selección de terapias. Tampoco hay que olvidar el papel central de los patólogos en la educación y en la investigación biomédica y traslacional”, concluye el profesional. Raquel Serrano