Predecir fácilmente la respuesta del paciente a cada terapia oncológica, más cerca cada día

Científicos de la UB, IBEC y Ciberbbn trabajan en una herramienta basada en nanotecnología y destinada al uso rutinario en el entorno clínico.

Un equipo de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona (UB), el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (Ciberbbn) ha diseñado un dispositivo microfluídico funcional, llamado microfluidic dynamic BH3 profiling (μDBP), basado en nanotecnología, que está destinado a predecir rutinariamente en el entorno clínico la eficacia de las diferentes opciones terapéuticas contra el cáncer de un paciente de forma rápida (24 horas), automatizada (sin necesidad de personal técnico especializado) y usando una pequeña muestra de células de tumor sólido o líquido.

Esta tecnología parte de la base de que cada tumor es único y tiene características propias, por lo que disponer de indicadores predictivos de la respuesta del paciente a cada tratamiento supone un gran paso para el avance de la oncología.

“Lo que hacemos es mantener vivas las células del tumor y las perturbamos con diferentes fármacos para ver cuál de ellos causa su muerte (apoptosis)”, ha explicado simplificando mucho el método, Joan Montero, profesor del Departamento de Biomedicina de la UB y el IBEC. La respuesta a esta prueba serviría para que los oncólogos, junto con los resultados de otras, seleccionasen con mayor precisión la terapia más adecuada para cada paciente; especialmente para los avanzados y/o que revisten mayor complejidad -“aquellos en los que que se plantean más dudas”-.

Similar al antibiograma

Sería una herramienta más para la medicina de precisión en la que lo convencional actualmente es, tras la biopsia, aislar las células del tumor, matarlas, separar componentes celulares y analizarlos para tratar de predecir si responderían mejor a tal o cual terapia. Conceptualmente, según el científico, μDBP es más similar a los antibiogramas que se utilizan para tratar de instaurar el tratamiento antibiótico más correcto para el paciente; en este caso, es necesario conocer si el microorganismo responsable de la infección posee mecanismos que le confieran resistencia frente a algún antibiótico para no incluirlo como terapia.

Precisa asimismo que, por ahora, la tecnología que están desarrollando es para testar la utilidad de fármacos convencionales y terapias dirigidas (inhibidores de quinasa), pero están convencidos de que se podría adaptar la herramienta para que también contribuyese a prescribir mejores inmunoterapias y CAR-T. De hecho, ya tienen previsto un proyecto para lograr esto último, si antes consiguen financiación específica.

El dynamic BH3 profiling, informa Montero, que es uno de sus inventores, se desarrolló inicialmente en el laboratorio de Anthony Letai, profesor y oncólogo médico del Instituto Oncológico Dana-Farber de Boston, en Estados Unidos, que es el centro que lo patentó en 2015. E indica que en estos momentos hay más grupos trabajando en esa misma tecnología y ya se ha publicado medio centenar de artículos (algunos del propio Montero) al respecto en la literatura médica mundial.

Entudio con células de GIST

De hecho, se ha publicado recientemente un trabajo en npj Precision Oncology (diciembre 2022) dirigido por él y por Javier Ramón Azcón, profesor de investigación ICREA en el IBEC, y cuyo primer autor es Albert Manzano (UB-IBEC), que se doctoró en la UB en 2022 con una tesis sobre medicina de precisión en la lucha contra el cáncer. También han participado expertos de la Facultad de Física de la UB; César Serrano, del Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO) y el Ciberbbn.

En ese trabajo sobre el μDBP, primero examinaron su capacidad predictiva utilizando líneas celulares de tumores del estroma gastrointestinal (GIST), comparando células sensibles y resistentes a imatinib, y pudieron detectar diferencias en el cebado apoptótico y anticipar la citotoxicidad. Luego validaron el µDBP en una muestra de paciente con GIST refractario e identificaron que la combinación de dactolisib y venetoclax aumentó el cebado apoptótico. Con esa evidencia, concluyen que “esta nueva tecnología podría representar un avance importante para la medicina de precisión al proporcionar un dispositivo de microfluidos rápido, fácil de usar y escalable para realizar dynamic BH3 profiling in situ como un ensayo de rutina para identificar el mejor tratamiento para pacientes con cáncer”.

La nueva tecnología, de la que el equipo dispone de un primer prototipo pero ya trabaja en el diseño de uno nuevo con más mejoras técnicas, se ha utilizado para identificar la eficacia de tratamientos a escala preclínica y clínica en otro tipos de cáncer distintos, tanto sólidos como líquidos. Esos estudios han utilizado líneas celulares, modelos animales y muestras primarias, “con gran capacidad predictiva en todos los casos”.

“Una de las principales limitaciones del dynamic BH3 profiling es el número de células necesarias para poder realizar el ensayo. Cuando se hace una biopsia a un paciente, el número de células tumorales obtenidas es muy limitado, lo que no permite realizar un estudio con muchos tratamientos diferentes y limita la capacidad de identificar uno eficaz”, destaca, por su parte, Albert Manzano.

La tecnología más avanzada del μDBP funciona así: cuando se recibe la muestra de una biopsia, se disocia para poder obtener células individuales utilizando un tratamiento mecánico y enzimático. Una vez procesada, la muestra se filtra para obtener células individuales que, después, se someten a los tratamientos pertinentes durante unas 16 horas; se siembran e incuban en el dispositivo microfluídico (con péptidos sintéticos), se tiñen y por citometría de flujo se obtiene un valor que permite identificar los fármacos o las combinaciones de fármacos que producen apoptosis (tienen capacidad para eliminar el tumor). Todo el proceso puede durar unas 24 horas.

“Gracias a nuestra plataforma microfluídica μDBP, que está dotada de pequeños pozos para sembrar las células, podemos reducir el número de células requeridas para probar un tratamiento. Se trata de una innovación decisiva para aumentar el número de fármacos que pueden evaluarse”, añade Manzano.

El suyo es el primer trabajo en el que se aplica la microfluídica para realizar el ensayo funcional de esta tecnología. A diferencia de otras versiones desarrolladas hasta ahora, como el high-throughput DBP (Bhola et al., Science Signaling, 2020), con placas y dispensadores automáticos para probar cientos de tratamientos, el dispositivo μDBP está orientado a probar tratamientos in situ de forma muy rápida —lo que evita el deterioro de las muestras—, sencilla y automatizada, sin necesidad de maquinaria costosa o de personal especializado.

Automatización de todo el proceso

“La máxima ventaja del dispositivo μDBP es también la automatización de todo el proceso, que ayudaría a implementar esta metodología funcional a escala clínica. En conjunto, todas estas ventajas facilitarían la adopción del μDBP en los hospitales como ensayo rutinario”, asegura el equipo.

“Hemos desarrollado esta nueva herramienta con la idea de ponerla al alcance de los oncólogos. Este sistema automatizado permite obtener información personalizada del paciente y del tratamiento”, afirma Javier Ramón Azcón, del IBEC, implicado en el proyecto, como María A. Ortega y Josep Samitier, del mismo centro.

Expone que la nanotecnología -en especial la aplicación de la microfluídica a diferentes procesos- está impulsando diversas mejoras en el diseño de estos dispositivos para reducir la cantidad de reactivos, abaratar los costes, automatizar procesos o aumentar la capacidad de análisis.

La investigación sobre el μDBP continúa, ahora con una ayuda para la prueba de concepto del Ministerio de Ciencia, y el objetivo del equipo seguir avanzando “codo con codo” con los oncólogos médicos. Carmen Fernández