Nuevos fármacos abren una nueva era en el tratamiento del alzheimer
Por primera vez se puede frenar la progresión de la enfermedad con medicamentos.
“Estamos en el inicio de una nueva era en el tratamiento del alzheimer”, declara Alberto Lleó, director del servicio de neurología del hospital de Sant Pau, ante la próxima llegada de los primeros fármacos que podrán frenar el avance de la enfermedad. Para los médicos que durante décadas han estado diagnosticando a personas con alzheimer sin poder ofrecerles nada para evitar la progresión de la enfermedad, estos fármacos son un motivo de esperanza sin precedentes
“La marea está cambiando y está emergiendo una nueva era en la atención a la enfermedad de alzheimer”, coinciden neurólogos de las universidades de Harvard, de Pensilvania y de California en San Francisco en un artículo conjunto que han publicado en JAMA Neurology. En esta nueva era, predicen, “se hará un diagnóstico clínico preciso en fases iniciales, abriendo la vía a terapias moleculares específicas” con el objetivo de evitar que la enfermedad progrese hacia la demencia.
Pero el entusiasmo de los neurólogos contrasta con la realidad de los pacientes en un momento en que ninguno de estos nuevos tratamientos está aprobado todavía en Europa y las técnicas de diagnóstico precoz solo se utilizan en una minoría de casos. Estamos en el umbral de una nueva era pero aún no hemos entrado de lleno, reconoce Lleó.
Dos proteínas clave
La mejora de los tratamientos se basa en una comprensión cada vez más precisa de qué ocurre en el cerebro a medida que progresa el alzheimer. Aunque la causa inicial de la enfermedad continúa siendo una incógnita, se han identificado dos proteínas clave que se alteran en el cerebro de los pacientes.
Primero se altera la proteína beta-amiloide, que se acumula formando placas en el exterior de las neuronas durante años sin que las personas afectadas tengan aún síntomas de deterioro cognitivo.
Después falla la proteína tau, que se acumula de manera anómala en el interior de las neuronas, momento a partir del cual se van a manifestar los síntomas de la enfermedad. Un reciente estudio coliderado por Alberto Lleó, del hospital de Sant Pau, ha demostrado que formas anómalas de la proteína tau se transmiten de una neurona a otra a través de las sinapsis, lo que puede explicar cómo los daños del alzheimer se extienden desde la región del cerebro donde se han iniciado a otras regiones del cerebro.
El hecho de que las alteraciones de la proteína beta-amiloide se produzcan antes que las alteraciones de la tau indica que la beta-amiloide tiene posiblemente un papel causal en el origen de la enfermedad, mientras que la tau tiene un papel más importante en su progresión. Esta idea, conocida como hipótesis amiloide, ha llevado a varias compañías farmacéuticas a desarrollar fármacos contra la proteína beta-amiloide.
Los primeros fármacos
Anticuerpos contra la proteína beta-amiloide.
Los primeros fármacos ensayados contra la proteína beta-amiloide no aportaron ninguna mejora significativa a los voluntarios que los tomaron, lo que llevó a cuestionar la hipótesis amiloide. Pero la situación ha cambiado en los últimos ocho meses tras conocerse los resultados de dos anticuerpos que han reducido la cantidad de beta-amiloide en el cerebro y que han frenado la progresión de la enfermedad en sus fases iniciales.
El alzheimer ha progresado un 27% más lentamente en personas que han recibido el anticuerpo lecanemab durante 18 meses que en personas que han recibido un placebo, según resultados de un ensayo clínico con 1.795 pacientes presentado el pasado septiembre. La progresión de la enfermedad se ha valorado a partir de técnicas de imagen cerebral y de tests y cuestionarios a las personas con alzheimer y a sus cuidadores para evaluar su deterioro a lo largo del estudio.
Aunque el lecanemab no cura el alzheimer ni evita que progrese, el hecho de que frene su evolución alimenta la esperanza de que los pacientes que lo reciban disfrutarán de más años con un grado elevado de autonomía, una buena calidad de vida y sin demencia.
Entre los neurólogos preocupan los posibles efectos secundarios del fármaco, que pueden incluir inflamación del cerebro y microhemorragias cerebrales en algunos casos, lo que obligará a valorar de manera individualizada a qué pacientes prescribir el tratamiento.
En Estados Unidos, la Agencia de Alimentos y Fármacos (FDA) ya ha aprobado el lecanemab, desarrollado por las compañías Eisai y Biogen, mediante un proceso de aprobación acelerada. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) está en proceso de evaluación del fármaco, que podría estar aprobado en el último trimestre del año.
Un segundo anticuerpo contra la beta-amiloide, el donanemab, parece tener una eficacia ligeramente superior, según resultados anunciados por Eli Lilly el 3 de mayo. La compañía ha informado que un tratamiento de 18 meses de donanemab frena el deterioro cognitivo en un 35%. Los resultados detallados del ensayo clínico, que permitirán evaluar mejor la eficacia y los efectos secundarios del fármaco, se presentarán en un congreso en Ámsterdam en julio.
Eli Lilly tiene previsto solicitar la aprobación del donanemab en Estados Unidos en los próximos dos meses, según ha informado la revista Nature, mientras que la aprobación en Europa llegará probablemente en el 2024.
Tratamientos futuros
Medicamentos contra la proteína tau
Al haber priorizado el desarrollo de fármacos contra la beta-amiloide, algunas compañías han renunciado a buscar tratamientos contra la tau. Pero la confirmación en los últimos años de la importancia de esta proteína, tanto en el alzheimer como en otras enfermedades neurológicas, ha avivado el interés por buscar fármacos antitau.
Aunque estos fármacos no están en una fase de ensayos clínicos tan avanzada como los de la beta-amiloide, los primeros resultados son esperanzadores. Un fármaco de la compañía Biogen ha demostrado por primera vez que se puede eliminar en parte la proteína tau anómala del cerebro, según un ensayo clínico de fase 1 con 46 pacientes presentado en la Conferencia Internacional sobre las Enfermedades de Alzheimer y Parkinson celebrada a finales de marzo en Gotemburgo (Suecia).
El hecho de que se puedan eliminar las acumulaciones de tau del interior de las neuronas “es un resultado extraordinario que nos hace pensar que algunos daños del alzheimer pueden ser reversibles”, declara Alberto Lleó. “En el futuro es posible que un tratamiento con varios fármacos sea capaz de estabilizar la enfermedad”. Un diagnóstico de alzheimer dejaría de tener así un pronóstico de demencia.
La compañía Biogen ha iniciado un ensayo clínico de fase 2 con 735 pacientes de Estados Unidos y Canadá que evaluará si 72 semanas de tratamiento con su fármaco experimental BIIB080 reduce la neurodegeneración y restaura capacidades cognitivas de las personas con síntomas leves de alzheimer.
El próximo reto
Diagnóstico precoz para identificar a los pacientes
Si se confirma que los tratamientos contra la beta-amiloide y la tau son eficaces en las fases iniciales del alzheimer, será conveniente disponer de técnicas para diagnosticar la enfermedad antes de que cause síntomas graves.
Estas técnicas ya existen pero aún no se utilizan a gran escala, informa Arcadi Navarro, director de la Fundación Pasqual Maragall. Un motivo por el que no se aplican más es que, a falta de terapias capaces de frenar la progresión del alzheimer, un diagnóstico precoz no se traduce en un tratamiento precoz. Pero cuando en un futuro se disponga de fármacos eficaces en estas fases iniciales de los síntomas, el diagnóstico precoz será necesario para tener acceso al tratamiento.
El diagnóstico se basa en un análisis del nivel de las proteínas beta-amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo, que se obtiene mediante punción lumbar. Esta prueba se realiza únicamente en personas con síntomas que hacen sospechar que tiene alzheimer. En un 70% de los casos el primer síntoma es un deterioro de la memoria de episodios recientes.
De cara al futuro se están desarrollando tests de diagnóstico precoz mediante un análisis de sangre antes de la aparición de síntomas. El nivel de una forma de la proteína tau llamada tau fosforilada indica si una persona de mediana edad va a desarrollar síntomas de alzheimer en el futuro, aunque el diagnóstico debe confirmarse después con un análisis de líquido cefalorraquídeo.
“Sabemos que, cuando se inician los síntomas, la neurodegeneración está bastante avanzada. La detección precoz mediante análisis de sangre abre la vía a actuar desde antes de la aparición de los síntomas”, declara Arcadi Navarro.
En un primer momento, sin embargo, el lecanemab y el donanemab solo se recetarán a personas que ya tienen síntomas, ya que es el colectivo en que estos fármacos han demostrado ser eficaces. Hay estudios actualmente en curso para evaluar su eficacia en personas con niveles anómalos de la proteína tau fosforilada que todavía no tienen síntomas.
Asignatura pendiente
“El sistema sanitario no está preparado”
La llegada de los primeros fármacos capaces de frenar la progresión del alzheimer obligará al sistema sanitario a adaptarse para que los pacientes que puedan beneficiarse de ellos los reciban. Esto obligará a actuar en dos ámbitos.
Primero habrá que aumentar la capacidad de diagnóstico precoz, que en este momento se limita a pocos centros médicos con servicios especializados. “Hasta ahora no ha habido una gran demanda de diagnóstico precoz de alzheimer porque no había tratamientos. Pero esto va a cambiar en los próximos años y el sistema sanitario no está preparado”, advierte Alberto Lleó, que fue uno de los seis coordinadores del Plan Nacional de Alzheimer (2019-2023) del Ministerio de Sanidad.
Después habrá que encontrar financiación para los tratamientos. En EE.UU. el lecanemab tiene un coste de 26.500 dólares anuales por paciente (24.700 euros al cambio actual). En Europa, donde aún no está aprobado ningún anticuerpo contra la beta-amiloide, es probable que los precios que los gobiernos negocien con las compañías farmacéuticas sean más bajos. Pero si un 16% de las personas diagnosticadas de alzheimer son candidatas a recibir estos fármacos –según un cálculo realizado en la población de Estados Unidos– y hay 86.000 personas diagnosticadas en Catalunya, habría 14.000 personas candidatas a recibir el fármaco desde el momento de su aprobación. Asumiendo un coste del orden de 15.000 euros anuales por paciente, harían falta unos 210 millones de euros anuales para financiar el tratamiento farmacológico. Esta cantidad aumentaría en los años siguientes a medida que aumentara el número de pacientes diagnosticados precozmente.
Dado que los anticuerpos contra la beta-amiloide aún no están aprobados en Europa, el sistema sanitario dispone de un tiempo para prepararse para la llegada de estos fármacos. “Deberíamos aprovechar este tiempo de oro para estar a punto cuando llegue el momento, pero no lo estamos haciendo”, señala Alberto Lleó.
“Espero que el sistema sanitario haga un análisis bien hecho de coste-beneficio. No tengo duda de que los datos indicarán que, a largo plazo, saldrá a cuenta frenar la progresión de la enfermedad desde antes de que cause síntomas”, declara Arcadi Navarro. “Tenemos motivos para el optimismo. Nos estamos acercando al sueño de Pasqual Maragall de un futuro sin alzheimer”. Josep Corbella
