Avances en el diagnóstico temprano de enfermedades lisosomales

Tras los logros en el diagnóstico precoz, los esfuerzos se centran en optimizar las terapias existentes y buscar nuevas opciones.

Las enfermedades de depósito lisosomal (EDL) son patologías metabólicas congénitas que se caracterizan por una acumulación anormal de una serie de materiales tóxicos en las células como resultado de deficiencias enzimáticas.

“Constituyen un grupo heterogéneo de más de 70 entidades de origen genético, secundarias a deficiencias de las proteínas lisosomales, siendo las más frecuentes la enfermedad de Gaucher, las mucopolisacaridosis como conjunto (entre ellas, el síndrome de Hunter) y la enfermedad de Fabry. Muchas de estas patologías se inician en la edad pediátrica y son multisistémicas”, comenta Mireia del Toro, adjunta al Servicio de Neurología Pediátrica y coordinadora de la Unidad de Enfermedades Metabólicas Hereditarias del Hospital Vall d’Hebron, de Barcelona.

La mayoría de las EDL son trastornos monogénicos con herencia autosómica recesiva, excepto las enfermedades de Fabry, Danon y Hunter

En cuanto a su incidencia, Mar O’Callaghan, especialista en Neurología Pediátrica del Hospital Sant Joan de Déu, de Barcelona, e investigadora del Ciberer, explica que se trata de enfermedades raras, que, como grupo, afectan a 1 de cada 5.000 recién nacidos vivos.

“Entre las más frecuentes -comenta-, están la enfermedad de Gaucher tipo 1, con una incidencia en la población general de 1/60.000 nacidos vivos (prevalencia estimada de 1/100.000); la enfermedad de Fabry, con una incidencia de 1/80.000, y la enfermedad de Pompe, cuya incidencia es de alrededor de 1/57.000 para la forma adulta y de 1/138.000 para la infantil”.

Teniendo en cuenta su heterogeneidad, la sintomatología y forma de presentación son variables, pero, según Del Toro, se puede distinguir entre aquéllas enfermedades que presentan una clínica predominantemente neurodegenerativa, las que tienen características de enfermedad de depósito (como las mucopolisacaridosis) y las que implican afectación multiorgánica con poca afectación neurológica, como las enfermedades de Gaucher y Fabry. “Todos los pacientes con enfermedades lisosomales tienen afectación multisistémica y, por ello, el grado de comorbilidad y de complicaciones es extremadamente elevado”.

Los síntomas, que pueden ser leves o graves, varían según el tipo de trastorno y en función de otras variables, como la edad de aparición

“Por poner un ejemplo -continúa Del Toro-, los pacientes que padecen enfermedad de Gaucher presentan problemas hematológicos, esqueléticos, neurológicos y abdominales; mientras que los que tienen enfermedad de Fabry pueden sufrir afectación renal y cardiaca, entre otras”.

A diferencia de otras enfermedades raras, en el caso de las lisosomales los esfuerzos por conseguir un diagnóstico temprano han dado sus frutos, consiguiéndose en los últimos años importantes avances en este sentido: “El factor más importante ha sido la difusión del conocimiento a los profesionales que se pueden encontrar con posibles pacientes. A esto se suman las facilidades para la disponibilidad de las pruebas diagnósticas y los programas de cribado en pacientes con síntomas sugestivos”, afirma Mireia del Toro, opinión compartida por Mar O’Callaghan, quien explica que con el desarrollo en los últimos años de técnicas de secuenciación masiva de exoma y el mayor conocimiento clínico de estas enfermedades por parte de los pediatras, internistas y generalistas, cada vez se diagnostican los pacientes a edades más tempranas y cada vez hay menos pacientes no diagnosticados.

“Sin embargo, a día de hoy, el diagnóstico precoz (newborn screening) no está extendido en España, y sólo en algunos estados de Estados Unidos y en algunos países europeos se están empezando a implementar en aquellas enfermedades lisosomales en las que se puede ofrecer un tratamiento curativo. El avance en el desarrollo de nuevas terapias potencialmente curativas, como el trasplante de precursores hematopoyéticos y la terapia génica, está produciendo un cambio de escenario en la historia natural de estas enfermedades y obligará en breve a la inclusión de muchas EDL en los programas de cribado neonatal”, comenta O’Callaghan.

El tratamiento enzimático sustitutivo ha modificado el curso natural de las enfermedades de Gaucher y Fabry y el síndrome de Hunter

La estrategia de abordaje se articula en torno a dos elementos clave: un buen diagnóstico, que permita un tratamiento temprano cuando esté indicado, y la existencia de un equipo multidisciplinar en centros de referencia.

Respecto a esto último, Daniel Grinberg, investigador del Ciberer y del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu, de Barcelona, comenta que “la colaboración entre clínicos y básicos es el primer punto, pero también resulta necesaria la participación de distintos especialistas clínicos (pediatras, neurólogos, radiólogos, nefrólogos, cardiólogos…) e investigadores básicos (genetistas, bioquímicos…). Los resultados sólo llegarán a buen puerto con este tipo de colaboraciones. Todos los investigadores en este campo somos muy conscientes de ello, y así lo llevamos a la práctica”.

Del Toro explica que una vez establecido el diagnóstico, existen diferentes estrategias terapéuticas en función de la enfermedad y del estado del paciente, que incluyen terapias de reducción de sustrato, trasplantes de progenitores hematopoyéticos y, en el futuro, varias terapias génicas, actualmente en fase de ensayo clínico. “Con la formación de equipos multidisciplinares y los nuevos tratamientos, la calidad de vida de los pacientes está mejorando de forma muy significativa”, añade.

En cuanto a los avances más destacables que se han producido desde el punto de vista de la innovación terapéutica, Daniel Grinberg explica que las tres enfermedades más frecuentes (Gaucher, Hunter y Fabry) se benefician de la terapia de reemplazo enzimático, “pero ésta no siempre es satisfactoria, y resulta especialmente imperfecta para los síntomas neurológicos. En los últimos tiempos se están desarrollando estudios para buscar terapias alternativas o para mejorar las existentes”.

“Por ejemplo -añade-, para la enfermedad de Hunter, hay actualmente en marcha un estudio de edición génica in vivo con una nucleasa con dedos de zinc (ZFN). Para la enfermedad de Fabry, la alfa-galactosidasa recombinante está disponible desde hace más de 15 años. El tratamiento a largo plazo hace más lento el progreso de la enfermedad, pero en la mayoría de los pacientes no evita las complicaciones cardiacas, renales y cerebrales”.

Cada vez se diagnostican los pacientes a edades más tempranas y cada vez hay menos pacientes que no están no diagnosticados

Grinberg señala que se están haciendo estudios con chaperonas moleculares, con terapias de reducción de sustrato y mediante terapia génica. “En el caso de la enfermedad de Gaucher, la terapia de reemplazo enzimático sigue siendo la más efectiva, y los tratamientos que se están ensayando son, sobre todo, los de nuevas enzimas recombinantes y, en algunos casos, chaperonas”.

A pesar de estos avances, todavía hay asignaturas pendientes en el abordaje de estas patologías. “Muchas de las EDL no tienen en la actualidad un tratamiento específico, y para otras disponemos de terapias que detienen la progresión en diferentes grados, pero que no son curativas y cuya efectividad es diferente en los distintos órganos y tejidos. Por ello, es necesario continuar con la investigación dirigida a la optimización de los tratamientos existentes y a encontrar nuevas estrategias”, comenta Mireia del Toro.

Para Daniel Grinberg, estas enfermedades presentan una serie de dificultades que han impedido llegar a resultados terapéuticos completos, a pesar de los muchos años de investigación.

Pero el diagnóstico precoz aún no está extendido en España, y sólo en algunos estados de EEUU y países europeos se empieza a implementar

“Entre los problemas más serios -afirma- están el de poder experimentar con neuronas humanas. Últimamente se están desarrollando investigaciones en las que se ha logrado generar en el laboratorio células madre pluripotenciales inducidas (iPSC) derivadas de las células de la piel de los pacientes, que se pueden diferenciar a neuronas. En estas neuronas se pueden ensayar nuevas aproximaciones terapéuticas. Más recientemente se están desarrollando organoides cerebrales (mini-cerebros) en los que no solo se pueden estudiar las neuronas individualmente sino también su interacción con otras células como los astrocitos, reproduciendo una situación más parecida a la de los cerebros de los pacientes. El otro gran ámbito de investigación es el que se basa en la utilización de la edición genómica mediante el sistema Crispr/CAS. Con ello se puede alterar el genoma de los pacientes y corregir la mutación”.

“Se trata de un reto que están abordando actualmente muchos de los centros de investigación en terapias de las enfermedades lisosomales”, sentencia Grinberg.

Finalmente, Mireia del Toro hace alusión a tres cuestiones clave que aún quedan por resolver y que tienen relación directa con la calidad de vida de los pacientes: “A pesar de que en los últimos años ha mejorado mucho la asistencia en todos los centros, la optimización de los tratamientos y la disponibilidad para todos los pacientes, la mejor organización asistencial y un diagnóstico más precoz son los retos de futuro más relevantes”. Carla Nieto (DM)