El impacto del Parkinson en función del sexo depende de los genes
Descifrar los mecanismos, esencial para establecer diagnósticos y terapias individuales por género.
Entre 120.000 y 150.000 personas padecen enfermedad de Parkinson (EP) en España y cada año se diagnostican unos 10.000 nuevos casos, según los últimos datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN). A ello se suma la longevidad de la población, lo que apunta a un importante aumento de la incidencia en los próximos años.
Adquieren así especial relevancia los avances y novedades en el conocimiento de la patología, como el realizado por la Unidad de Bioinformática y Bioestadística (UBB) del Centro de Investigación Príncipe Felipe de Valencia (CIPF), que lidera Francisco García-García.
En concreto, tal y como muestra un trabajo publicado en Biology of Sex Differences, de Springer Nature, García-García y su equipo han sido capaces de identificar un conjunto de mecanismos moleculares que pueden explicar las diferencias por sexo en la EP: perfiles distintos en inflamación, disfunción mitocondrial y estrés oxidativo.
Además, este estudio, que forma parte del proyecto DifNerOmics: Estudio de las diferencias de sexo en enfermedades neurodegenerativas con abordajes integrativos de datos ómicos e imagen biomédica, ha revelado que 237 genes muestran una expresión significativamente diferencial entre hombres y mujeres, en la sustancia negra, zona del cerebro con mayor afectación en esta enfermedad y donde se encuentran las neuronas que transmiten y conducen la dopamina.
En relación a la génesis del proyecto, explica García-García, “la EP presenta diferencias clínicas y epidemiológicas entre hombres y mujeres. Sin embargo, no hay un conocimiento completo de los mecanismos moleculares que expliquen estas diferencias”.
Por ello, identificar y comprender estos mecanismos “es una necesidad que puede proporcionar una información clave para mejorar los diagnósticos y los tratamientos personalizados por sexo”, señala el autor.
La colaboración científica entre equipos del Instituto Valenciano de Oncología (IVO), la Unidad Mixta de Imagen Biomédica de Fisabio y el CIPF, “ha proporcionado el marco adecuado para el desarrollo de esta investigación multidisciplinar”.
Revisión sistemática y bioinformática
La estrategia computacional, señala el investigador, incluyó dos fases: una revisión sistemática de todos los estudios publicados sobre la EP, cuyos datos de expresión génica estaban disponibles en los repositorios públicos; y el análisis bioinformático de las diferencias de sexo en cada estudio, así como la integración de todos ellos, mediante técnicas de metaanálisis transcriptómico.
En la selección de los estudios se aplicaron los estándares de la guía Prisma para llevar a cabo revisiones sistemáticas. Se identificaron siete estudios con un total de 267 muestras (132 controles y 135 casos de EP). A continuación, se procesaron y analizaron bioinformáticamente los datos transcriptómicos de tres tejidos cerebrales relevantes: la corteza frontal, el cuerpo estriado y la sustancia negra. Por último, se metaanalizaron los patrones diferenciales de expresión para definir un patrón consenso en la EP, por sexo.
De los 237 genes expresados diferencialmente en la sustancia negra, 75 y 162 aumentaron significativamente en hombres y mujeres, respectivamente. En resumen, comenta García-García, “los pacientes varones con EP presentan alteraciones en las vías relacionadas con el estrés oxidativo, la inflamación y la respuesta inmune innata, que representan sellos distintivos de la neurodegeneración”.
Entre las características alteradas en las pacientes femeninas con EP destacan “la importancia de la acidificación, la estabilidad de los microtúbulos, la disfunción mitocondrial y lisosomal, el metabolismo glutámico y la neurotoxicidad para la neurodegeneración y la muerte neuronal en la EP”.
Variaciones por sexo
Entre las familias de genes con una mayor expresión en la sustancia negra de las pacientes femeninas se identificaron: secretograninas (SCG2, SCG3, SCG5, y CHGB); subunidades de V-ATPasa-ATP5B, ATP6AP1, ATP6V0D, ATP6V1B2, ATP6V1E1, y ATP6V1G2; subunidades del complejo TIM22; transporte axonal y estabilidad del citoesqueleto; porinas mitocondriales-VDAC2 y VDAC3; transaminasa glutámico-oxalacética-formas citoplasmática y mitocondrial GOT1 y GOT2; y subunidades de serina/treonina fosfatasa-PPP3CB y PPP2CA.
En el caso de los pacientes varones con EP: metalotioneínas, que incluyen genes como MT2A, MT1E y MT1M; apolipoproteínas-APOL1 y APOC2; y proteínas transmembrana inducidas por interferón-IFITM2 e IFITM3.
Respecto a si los resultados eran los esperados o no, el investigador señala que “un importante grupo de resultados en este trabajo había sido vinculado a otros desórdenes neuronales, intelectuales y cognitivos. En particular, algunos genes específicos han sido asociados previamente a la EP, lo que “confirma la robustez de la estrategia computacional aplicada”.
Pero también hay un nuevo grupo de genes no asociados hasta el momento a esta patología. “Una mayor exploración de estos genes, puede abrir nuevas perspectivas para la identificación de biomarcadores, diagnósticos tempranos y enfoques terapéuticos en la EP y trastornos relacionados”, señala.
García-García ha indicado que “la identificación de nuevos biomarcadores de esta enfermedad, que tengan en cuenta de forma específica el sexo, permitirá un avance en el desarrollo y aplicación de una medicina personalizada, para favorecer la precisión en los diagnósticos y pronósticos”.
Atlas celular
Los siguientes pasos de esta investigación estarán centrados en la generación de un atlas que describa minuciosamente por tipos celulares, el motivo de estas diferencias de sexo en la EP. Para ello, “se utilizarán estudios de célula única y transcriptómica espacial, que proporcionarán una información muy específica y de gran utilidad sobre esta enfermedad”.
Asimismo, se investigarán las diferencias de sexo en microbioma y también mediante el análisis radiómico de imágenes médicas. “Este conjunto de resultados y metodologías desarrolladas, favorecerán la realización de estudios sobre diferencias de sexo y posibilitarán mejores y más específicas intervenciones en el tratamiento de la EP”. Enrique Mezquida
