La pérdida del cromosoma Y en los hombres aumenta la agresividad del cáncer
Esta pérdida, que en los hombres se produce en varios tipos de cáncer como en un 10-40% de los tumores de vejiga, permite sin embargo que el tumor sea más sensible al tratamiento.
Aunque no se conocen bien los mecanismos específicos que subyacen en las diferencias entre sexos en cuanto a la incidencia del cáncer, los resultados clínicos y la biología del tumor, algunas investigaciones sugieren que en esa explicación puede tener un papel importante el cromosoma Y, precisamente el que determina el sexo masculino. Su pérdida es una característica observada en múltiples tipos de cáncer, aunque su significado clínico y biológico no está claro.
En esta línea pivota el estudio publicado este jueves por Nature y realizado por investigadores del Centro Oncológico del Cedars-Sinai, que analiza cómo la pérdida del cromosoma Y puede favorecer que crezca el cáncer, concretamente el de vejiga. “Este estudio por primera vez conecta de forma que nunca se había hecho la pérdida del cromosoma Y y la respuesta del sistema inmunitario frente al cáncer”, explica Dan Theodorescu, director de esa institución y uno de los autores de la investigación, quien continúa: “Descubrimos que la pérdida del cromosoma Y permite que las células del cáncer de vejiga eludan el sistema inmunológico y crezcan de manera muy agresiva”.
Cada célula tiene un par de cromosomas sexuales: en el caso de las mujeres son dos cromosomas X y en el caso de los hombres, un cromosoma X y un cromosoma Y. En los hombres, se ha observado la pérdida del cromosoma en varios tipos de cáncer, por ejemplo, entre el 10 y el 40% de los cánceres de vejiga. Esa pérdida del cromosoma Y se ha asociado también con patologías cardiacas y con la enfermedad de Alzheimer.
El cromosoma Y contiene los códigos o modelos de ciertos genes. Basándose en la forma en que estos genes se expresan en las células sanas de la pared de la vejiga, los investigadores diseñaron un sistema de puntuación para medir la pérdida del cromosoma Y en los tumores. Después revisaron los datos de dos grupos de hombres con cáncer de vejiga: en un grupo tenían un tumor músculo-invasivo (cuando crece y afecta a los músculos de la vejiga) y les habían extirpado este órgano, pero no fueron tratados con inhibidores de punto de control inmunitario; el otro grupo participó en un ensayo clínico y recibió tratamiento con un inhibidor de punto de control inmunitario.
Los investigadores vieron que los pacientes con pérdida del cromosoma Y tenían un peor pronóstico en el primer grupo y tasas de supervivencia general mucho mejores en el segundo grupo. Para entender por qué sucede esto compararon después las tasas de crecimiento de las células tumorales de vejiga en ratones. Para ello, cultivaron células cancerosas en una placa donde no estaban expuestas a las células inmunitarias. También cultivaron células cancerosas en ratones que carecían de un tipo de célula inmunitaria, las células o linfocitos T. En ambos casos los tumores, con y sin el cromosoma Y, crecieron al mismo ritmo.
En ratones con sistemas inmunitarios intactos, los tumores que no tenían el cromosoma Y crecieron mucho más rápidamente que los tumores con el cromosoma Y intacto. “El hecho de que solo veamos una diferencia en la tasa de crecimiento del tumor cuando el sistema inmune está en juego es la clave del efecto de la pérdida de Y en el cáncer de vejiga”, explica Theodorescu, quien agrega que estos resultados implican que cuando las células pierden el cromosoma Y, agotan las células T, y sin células T que combatan el cáncer el tumor crece agresivamente”.
A partir de los resultados en humanos y con ratones, Theodorescu y su equipo llegaron a otra conclusión más: los tumores que carecen del cromosoma Y, aunque son más agresivos, también son más vulnerables y responden mejor a los inhibidores de punto de control inmunitario (inhibidores de PD-L1 en las células tumorales y PD-1 en las células T). Esta terapia, uno de los dos principales tratamientos contra el cáncer de vejiga disponibles para los pacientes en la actualidad, revierte ese agotamiento de las células T y permite que el sistema inmunitario combata el cáncer.
“Afortunadamente, este cáncer agresivo tiene un talón de Aquiles, ya que es más sensible que los tumores con un cromosoma Y intacto a los inhibidores de punto de control inmunitario”, indica Hany Abdel-Hafiz, profesor asociado en el Centro Oncológico del Cedars-Sinai y autor principal del estudio junto a Johanna Schafer, becaria postdoctoral, y Xingyu Chen, bioinformático investigador en el mismo centro.
Los datos preliminares aún no publicados muestran que la pérdida del cromosoma Y también hace que los cánceres de próstata sean más agresivos, recalca Theodorescu. “Nuestros investigadores creen que la pérdida del cromosoma Y es una estrategia adaptativa que las células tumorales han desarrollado para evadir el sistema inmunitario y sobrevivir en múltiples órganos”, añade Shlomo Melmed, vicepresidente de Asuntos Académicos y decano de la Facultad de Medicina en Cedars-Sinai. “Este emocionante avance se suma a nuestra comprensión básica de la biología del cáncer y podría tener implicaciones de gran alcance para el tratamiento del cáncer en el futuro”.
Implicaciones también para las mujeres
Los científicos necesitan investigar más para comprender la conexión genética entre la pérdida del cromosoma Y y el agotamiento de las células T. “Si pudiéramos entender esa mecánica, podríamos prevenir ese agotamiento de las células T. Podemos revertirlo parcialmente con inhibidores de punto de control, pero si pudiéramos evitar que sucediese desde el principio, hay mucho potencial para mejorar los resultados de los pacientes”.
Aunque las mujeres no tienen un cromosoma Y, Theodorescu indica que estos hallazgos también podrían tener implicaciones para ellas. El cromosoma Y contiene un conjunto de genes relacionados (genes parálogos) en el cromosoma X y estos pueden desempeñar un papel tanto en mujeres como en hombres. Se necesita más investigación para determinar cuál podría ser ese papel.
“La conciencia de la repercusión de la pérdida del cromosoma Y pondrá el foco en la importancia de considerar el sexo como una variable en toda la investigación científica en biología humana”, afirma Theodorescu. Y remata: “El nuevo conocimiento que aportamos con este estudio puede explicar por qué ciertos tipos de cáncer son peores tanto en hombres como en mujeres, y cuál es la mejor manera de tratarlos. También demuestra que el cromosoma Y tiene más funciones que simplemente determinar el sexo biológico de las personas”. R.R. García Abadillo
