Una nueva estrategia logra remisión completa en un 25% de cánceres de pulmón
Descubren una estrategia que, en ratones, consigue regresión en tumores pulmonares originados por el oncogén KRAS a través de la inactivación de otros dos genes relacionados.
Investigadores del Grupo de Oncología Experimental, que dirige Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, han conseguido la remisión completa en un 25% de los tumores de pulmón causados por el oncogén KRAS en ratones. El abordaje se ha llevado cabo mediante la inactivación de CDK4 y RAF1, dos genes que actúan a diferentes niveles en la vía de señalización de este oncogén. Además, esta combinación terapéutica frena el crecimiento tumoral en el 100% de los casos, según los datos de este trabajo que se ha publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Este grupo es una referencia mundial en el estudio de los cánceres relacionados con KRAS, con ejemplos destacados como la eliminación de tumores de pulmón y tumores de páncreas avanzados mediante la inactivación de la cinasa RAF1 en modelos animales.
Se considera que el 32% de los adenocarcinomas de pulmón son portadores del oncogén KRAS, según indica Mónica Musteanu, del citado grupo y una de las autoras del estudio, quien detalla que el equipo del CNIO ha explorado una aproximación que consiste en inactivar dos genes que forman parte de la ruta de señalización de KRAS, CDK4 y RAF1, y que ha funcionado”.
Necesidad de indentificar moléculas específicas
Sobre si existen abordajes eficaces para inhibir este gen, Laura de Esteban, del mismo grupo y autora principal del trabajo, señala que recientemente “se ha desarrollado un inhibidor contra la isoforma KRASG12C que, hasta el momento, está dando resultados prometedores. Sin embargo, para el resto de isoformas aún no existen inhibidores específicos dada la complejidad de la estructura y conformación de este oncogén”. Por esta razón, gran parte de los esfuerzos científicos se vuelcan en la identificación de otras moléculas con actividad terapéutica sobre las que KRAS señaliza.
El oncogén KRAS está involucrado en al menos una quinta parte de todos los cánceres humanos: además de en los de pulmón, también aparece en un 96% de los de páncreas. Sin embargo, tras más de treinta años de investigación, a día de hoy, todavía no se han podido desarrollar estrategias terapéuticas eficaces contra este oncogén.
El oncogén KRAS también aparece en el 96% de los cánceres de páncreas, pero aún no hay terapias efectivas contra su actividad
Musteanu explica que utilizando un modelo de ratón que mimetiza la enfermedad humana se ha observado que al inactivar CDK4 y RAF1 de manera conjunta, un cuarto de los adenocarcinomas de pulmón desaparecen completamente, mientras que el resto detiene su progresión. No obstante, en estos tumores, un porcentaje de las células tumorales eventualmente proliferan en ausencia de ambas dianas de forma de forma similar a las resistencias a fármacos observadas comúnmente en la clínica.
Lucha contra los mecanismos de resistencia
En este trabajo hemos identificado, al menos, dos mecanismos de resistencia que implican la activación del enzima PI3K y cambios epigenéticos que bloquean la acción de ciertos genes supresores de tumores”. A continuación, y una vez formado el tumor, los genes se inactivaban en el ratón de forma sistémica y de la misma manera que un paciente recibiría el tratamiento tras el diagnóstico.
Aunque un porcentaje de tumores fueron capaces de sobrevivir en ausencia de CDK4 y RAF1, los investigadores han identificado los mecanismos de resistencia implicados y que impedían la remisión total: la activación de la ruta PI3K, esencial en cáncer, y el silenciamiento mediante la metilación de varios genes supresores tumorales.
“Ambos mecanismos pueden ser neutralizados terapéuticamente: por un lado, mediante inhibidores de PI3K, y por otro, desmetilando selectivamente los genes supresores tumorales para reactivar así su función”, explica De Esteban.
En la actualidad existen fármacos eficaces contra CDK4, como abemaciclib o palbociclib, pero la aplicación de esta estrategia terapéutica deberá esperar al desarrollo de nuevos inhibidores de RAF1, ya que los que se han generado hasta ahora han resultado ser demasiado tóxicos por su falta de especificidad, lo que abre una “vía para el desarrollo de nuevos tratamientos contra los tumores con mutaciones en KRAS, con especial importancia en lo relativo a inhibidores contra RAF1. Otra línea futura sería desvelar la resistencia múltiple que pueda surgir después de la inactivación de las dianas terapéuticas”.
Realidad probable a medio-largo plazo
Sobre pará cuándo se pueden esperar beneficios reales en la clínica asistencial de este hallazgo para pacientes con tumores causados por este oncogén, Musteanu considera que podrían verse a medio-largo plazo. “El principal obstáculo radica en la falta de fármacos selectivos contra RAF1. Una vez que la industria farmacéutica desarrolle estos fármacos, será posible iniciar ensayos clínicos puesto que ya existen inhibidores selectivos contra CDK4, como abemaciclib, un fármaco desarrollado íntegramente por científicos españoles en las instalaciones que la compañía Eli Lilly tiene en Alcobendas”. Raquel Serrano (DM)
