Inestabilidad del cáncer
Manel Esteller. Médico. Instituto de investigaciones contra la Leucemia Josep Carreras
Los tejidos tumorales poseen unas características propias que los diferencian de los órganos sanos: sus células son inmortales, usan vías de generación de energía distintas para alimentarse, no dependen de factores externos para inducir su crecimiento, no dejan de dividirse, se desenganchan de sus células vecinas… Vaya, todo un repertorio de actividades nada deseables para el equilibrio del cuerpo. Estas funciones alteradas las adquieren en buena parte por cambios en su material genético, en su ADN. Son las llamadas mutaciones.
Normalmente este término se aplica a los pequeños cambios (más correctamente mutaciones puntuales), por ejemplo, una G se transforma en una C en nuestra secuencia de ADN, pero las lesiones genéticas y genómicas pueden ser más amplias como ganancias o pérdidas de trocitos de cromosoma o corta y pega erróneos de los mismos. Pero ¿por qué los tumores poseen estas mutaciones? Es evidente que los tóxicos externos actuando como carcinógenos y mutágenos los pueden provocar y el tabaco se lleva la poco digna posición de honor. Pero también las células del cáncer ‘nacen’ porque poseen un sustrato interno de falta de reparación del ADN, viven en un marco de inestabilidad genómica. Este fenómeno es seleccionado por la célula tumoral porque le da una ventaja para adquirir más mutaciones que le permitan crecer más, alimentarse más, escapar del sistema inmune o aventurarse por el torrente sanguíneo para generar más metástasis. La base defectuosa de arreglar el ADN da al cáncer un trampolín evolutivo, una selección ‘darwiniana’ que en vez de miles de años solo requiere unos pocos meses. Casi lo podríamos llamar un dopaje evolutivo.
¿Quién protege a nuestro ADN? Existen multitud de proteínas, la mayoría con actividad enzimática (de catálisis), en varias vías celulares que se encargan de reparar nuestro ADN. Es como un garaje superespecializado: una persona se encarga de las luces, otro de las ruedas, otra de los frenos, otra de los asientos, y así hasta formar un enjambre de proteínas con funciones muy precisas. Y, claro, si las mismas fallan aparecen tumores en el tejido afectado, pero si suceden de forma hereditaria aparecen síndromes muy característicos. Veamos ejemplos. Los genes de reparación de lesiones mínimas (mistmaches) del ADN llamados MLH1 y MSH2 cuando están mutados en familias originan el síndrome de Lynch, caracterizado por la propensión a los tumores de colon, estómago y cuerpo del útero. El gen p53 que detecta el daño genético para decidir si una célula debe vivir o morir cuando está mutado en familias causa el síndrome de Li-Fraumeni donde encontramos linfomas, sarcomas, tumores cerebrales y cáncer de mama.
Relacionado con la herencia de este último tipo tumoral y el cáncer de ovario tenemos los genes BRCA1 i BRCA2 que reparan las lesiones en la doble cadena de ADN. En portadores de otro mecánico del ADN, el gen de la Ataxia-Telangiectasia ATM, también está incrementado el riesgo de tumor mamario. En la denominada anemia de Fanconi, existe un elevado riesgo de desarrollar leucemias mieloblásticas agudas, síndromes mielodisplásicos y tumores sólidos diversos, siendo responsable las alteraciones en ocho proteínas que deberían proteger nuestro ADN y dejan de trabajar: FANC A, FANC B, FANC C, FANC E, FANC F, FANC G, FANC L y FANC I.
En el síndrome de Werner, una entidad muy rara, los afectados sufren un envejecimiento prematuro (progeria) porque sus células son incapaces de mantenerse jóvenes al acumular muchos errores en su ADN, lo que además les confiere una probabilidad mayor de cáncer. En el xeroderma pigmentoso, las células no pueden reparar las lesiones en el ADN inducidas por los rayos ultravioleta y aparecen tumores en la piel, siendo los genes afectados entre otros XPA y XPG. Estos dos últimos síndromes, de la misma forma que los Síndromes de Bloom y Cockayne, son debido a fallos del sistema de reparación por escisión de nucleótido (NER). Y la lista seguiría…
Pero no todo tienen que ser malas noticias. Esta falta de reparación del ADN de la célula tumoral que origina su inestabilidad genómica puede ser a veces su talón de Aquiles. Dos ejemplos: para los tumores de mama y ovarios con defectos en BRCA1/BRCA2 se ha aprobado el uso de inhibidores de PARP que explotan la flaqueza de la reparación inefectiva; y en aquellos tumores con alteraciones en MLH1/MSH2 está muy indicada la inmunoterapia ya que presentan centenares de dianas mutagénicas reconocibles para nuestro sistema inmune. La búsqueda de nuevas rendijas en la armadura tumoral continúa.
